【摘 要】
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β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集及其引起的神经毒性在过去被认为是阿尔茨海默症（AD）发病的主要诱导因素,但随着对AD致病机理研究的深入探索,大量研究结果表明Aβ蛋白的沉积与AD患者脑部过量堆积的活性氧自由基（ROS）存在紧密的相互联系。因此,以Aβ蛋白为单一靶点的治疗策略难以有效实现AD的治疗,而研发能够同时实现抑制Aβ蛋白纤维化和清除脑部过量ROS的治疗药物显得尤为重要。本论文以开发设计治疗AD的多
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β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集及其引起的神经毒性在过去被认为是阿尔茨海默症（AD）发病的主要诱导因素,但随着对AD致病机理研究的深入探索,大量研究结果表明Aβ蛋白的沉积与AD患者脑部过量堆积的活性氧自由基（ROS）存在紧密的相互联系。因此,以Aβ蛋白为单一靶点的治疗策略难以有效实现AD的治疗,而研发能够同时实现抑制Aβ蛋白纤维化和清除脑部过量ROS的治疗药物显得尤为重要。本论文以开发设计治疗AD的多靶点药物为研究目标,采用自组装方法,将药物姜黄素（Curcumin,简称Cur）、短肽、金属离子作为组装单元,设计合成短肽-Mn2+-Cur自组装纳米颗粒。首次研究了该体系对于Aβ蛋白纤维化抑制、Aβ蛋白纤维降解以及ROS清除的机制和性能,并用斑马鱼作为AD动物模型考察了该纳米颗粒在活体中的治疗性能。主要研究内容如下:第一章,简要介绍了AD的病理特征及纳米材料在治疗AD方面的研究进展,详细阐述了中药Cur治疗AD的作用机理及其局限性,最后简要叙述了本论文的立题依据及主要研究内容。第二章,选用Fmoc-Leu作为短肽配体协同Mn2+与Cur配位自组装制备了Fmoc-Leu-Mn-Cur纳米颗粒（FLMC NPs）,所制备的FLMC NPs相比于Cur单体,其水溶性、药物稳定性、ROS清除能力、Aβ蛋白纤维化抑制能力以及降解能力均有显著提升。简要讨论了FLMC NPs对Aβ纤维化抑制和降解的机制。细胞实验结果表明FLMC NPs具有良好的生物相亲性,且在低剂量下,既能高效清除H2O2诱导PC12细胞内产生的ROS,并能显著缓解Aβ诱导PC12细胞的神经毒性。以上实验结果表明FLMC NPs能够实现抑制Aβ蛋白沉积与清除氧化应激的协同治疗。第三章,着重考察了不同氨基酸官能团的短肽对纳米颗粒自组装过程及对Aβ蛋白抑制效果的影响。通过对Cur负载率、颗粒稳定性、抑制效率的考察,优选出Fmoc-His-Trp-Mn2+/Cur纳米颗粒（FHTMC NPs）。在Al Cl3诱导AD斑马鱼模型的治疗实验中,FHTMC NPs不但显示出良好的生物相容性,且低剂量药物即能有效恢复AD斑马鱼认知能力和运动能力,显示出作为AD治疗药物的巨大潜力。
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