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背景与目的: 尽管急诊 PCI 临床运用广泛，显著改善冠心病患者存活率，但全球每年心梗仍造成约 700 余万人的死亡，在死因构成比中居首位。急性ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction, STEMI）作为冠心病的急重症，其治疗要点包括：尽早再灌注治疗、联合抗血小板、新型药物支架、长期管理。尽管急诊 PCI 是STEMI治疗的金标准，明显改善预后，但心肌和微循环损伤仍是其无法解决的难题，最终导致心肌细胞死亡。既往基础研究提示，尼可地尔（Nicorandil，NC）通过改善微循环功能和发挥心肌保护效应，显著减小心梗动物模型的梗死面积。但关于尼可地尔减小心梗患者心肌梗死面积的临床研究较少，且结论不一。本研究结合心梗患者心肌损伤和微循环障碍 PCI 术后持续存在的病生特点，观察持续服用尼可地尔对STEMI患者的治疗效果，并进一步探索尼可地尔对缺氧心肌潜在的保护机制。 方法: 采用前瞻性、随机、对照、开放性研究方法，连续纳入2016年 9月至2017年2月西京医院心内科CCU急诊收治且符合条件的的STEMI患者。随机分为两组，术前两组都予以5mg尼可地尔服用，术后NC组持续服用常规剂量15mg/天，对照组术后常规标准治疗。主要观察终点为术后3月SPECT评估心梗面积，次要终点为术后 6 月超声评估心功能、西雅图心绞痛评分评估生活质量。患者资料收集包括术前基线资料、手术相关资料、急性期用药情况、术后24小时心损标志物，术后1、3、6月超声功能，术后3月SPECT评估心梗面积，术后6月随访西雅图心绞痛评分量表、MACE（全因性死亡、再发心梗、严重心功能不全、心脏原因非计划再住院）发生率。通过t检验、χ2检验以及非参数秩和检验等方法对以上数据进行分析。 基础实验部分，构建小鼠心梗模型和原代心肌细胞缺氧模型，予以尼可地尔药物干预，结合自噬抑制剂3-MA和氯喹，Western Blot分析自噬相关标志物表达、活细胞LC3荧光显示自噬流变化，观察NC是否调控心肌自噬。随后通过凋亡和线粒体膜电位评估，观察自噬抑制剂是否影响尼可地尔对缺氧心肌细胞的保护作用。进一步探索NC是否通过自噬和凋亡关键调控分子Mst1发挥心肌保护效应，并通过构建Mst1敲除小鼠或病毒抑制心肌细胞Mst1表达来验证。 结果: 1.基线资料分析显示，两组患者人口学资料、基本生命体征、既往病史、辅助检查资料、手术相关资料、用药情况没有统计学差异。Pro-BNP、TnI、CK-MB、LVEF没有统计学差异，说明两组STEMI患者心肌损伤程度接近。纳入患者缺血-开通时间中位数较大，约为 5-6 小时；梗死相关血管主要为前降支和右冠脉，占 80%以上；约 40%患者合并有多支血管病变。围手术期所有患者采用双联抗血小板，服用氯吡格雷和替格瑞洛人数比例接近。 2.主要观察终点：术后3月SPECT评估心梗面积，持续使用NC较对照组减小心梗面积有统计学差异 [13(8.0-17.0) vs. 16(12.0-20.3), p=0.027]。其他观察指标：观察术后1、3、6月超声随访显示，术后3月NC组较对照组改善LVEF [55 (51-58) vs. 52 (47-56), p=0.039]以及LVESV [48 (36-60) vs. 53 (42-62), p=0.043]有统计学意义。而术后6月各指标没有显著差异。术后6月西雅图心绞痛评分结果显示，持续服用NC改善术后6个月躯体活动受限（73.31±14.07 vs. 67.42±13.21, p=0.034）和冠心病稳定性（63.82±10.74 vs. 55.76±12.10, p=0.001）。随访6个月两组MACE发生率没有统计学差异。用logistic二元回归对筛选变量做多因素分析，未发现各亚组有明显异质性，即未观察到有因素显著增强或减弱尼可地尔对心梗面积影响。 3. WB分析小鼠心脏自噬相关标志物，服用尼可地尔的MI小鼠Atg5、 Atg7、LC3II表达量不同程度增加，p62含量显著减少，并抑制Mst1表达和磷酸化；共聚焦显微镜观察mRFP-GFP-LC3变化，尼可地尔增加黄色和红色荧光数量，该效应被3-MA显著逆转，说明NC促进缺氧心肌自噬活性；WB分析原代心肌自噬流，3-MA和HCQ干预进一步证实NC上调缺氧心肌自噬流。TUNEL染色和JC-1染色表明， 3-MA可阻断尼可地尔对心肌凋亡损伤和线粒体膜电位的保护作用。 4. 通过Mst1 KO小鼠和重组腺病毒抑制原代细胞Mst1 表达，WB分析自噬相关蛋白表达，细胞荧光分析自噬流，组织TUNEL染色分析以及心脏超声评估心功能，证实尼可地尔通过抑制Mst1活化从而上调自噬活性发挥心肌保护作用。 结论： 与术前单次用药相比，持续使用尼可地尔更好的挽救存活心肌，减小梗死面积，改善STEMI患者PCI术后心功能和活动耐量，其心肌保护机制可能与抑制Mst1表达和磷酸化，促进自噬活性有关。