【摘 要】
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目的:研究两种L型邻醌丹参酮类似物的体内外抗前列腺癌活性,阐明其调控前列癌细胞生长、侵袭与迁移的分子机制。方法:MTT法检测两种丹参酮类似物抑制前列腺癌细胞的增殖;流式细胞术检测化合物对前列腺癌细胞凋亡、周期、线粒体膜电位、ROS和Ca2+水平的影响;Transwell实验检测化合物对前列腺癌细胞侵袭、转移能力的影响;Western Bot检测其对前列腺癌细胞增殖、凋亡、转移相关蛋白的表达调控;体
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目的:研究两种L型邻醌丹参酮类似物的体内外抗前列腺癌活性,阐明其调控前列癌细胞生长、侵袭与迁移的分子机制。方法:MTT法检测两种丹参酮类似物抑制前列腺癌细胞的增殖;流式细胞术检测化合物对前列腺癌细胞凋亡、周期、线粒体膜电位、ROS和Ca2+水平的影响;Transwell实验检测化合物对前列腺癌细胞侵袭、转移能力的影响;Western Bot检测其对前列腺癌细胞增殖、凋亡、转移相关蛋白的表达调控;体内成瘤实验检测化合物对小鼠体内前列腺癌细胞生长抑制作用,并初步检测化合物对心肝脾肺肾的毒性作用。结果:1.丹参酮类似物TD21和TD22对PC3和LNCa P细胞具有增殖抑制作用,抑制效果随着浓度的增加而增强,MTT结果显示,在PC3细胞中,两者的IC50值随着时间的推移而显著降低（p＜0.01）,但作用LNCa P细胞时,两者的IC50值的变化没有在PC3细胞中明显,仅TD21在48 h显著低于其它时间（p＜0.01）,其值为1.047±0.200μM。通过细胞形态学观察,两种化合物处理PC3和LNCa P细胞24 h后,随浓度的增加,细胞出现明显皱缩,周边出现小泡,部分细胞变圆,漂浮死亡。2.Hoechst 33258染色法和流式细胞术检测TD21和TD22可诱导前列腺癌细胞凋亡。其流式细胞仪结果显示,PC3和LNCa P细胞线粒体膜电位下降,PC3细内Ca2+水平升高,LNCa P细胞内Ca2+水平下降,所用两种细胞内ROS水平升高。在最高浓度时,TD21的凋亡率高于TD22;通过WB实验检测丹参酮类似物TD21和TD22可调控PC3和LNCa P相关凋亡蛋白Cytc、BCL-2、Caspase-3、Cleaved-Caspase-3、Caspase-9、Cleaved-Caspase-9、GRP78、PERK、P-EIF2A、CHOP的表达,且调控P38的磷酸化水平。3.通过流式细胞术检测所用两种化合物能在G2/M期阻滞细胞周期,并且可调控G2/M期的相关周期蛋白P21、CDC2、Cyblin b1、PLK1的表达。4.Transwell方法检测TD21和TD22可抑制PC3和LNCa P细胞的侵袭与迁移,且TD22对PC3细胞的侵袭数和迁移数高于于TD21,而TD21对LNCa P细胞的侵袭数和迁移数高于化合物TD22,并可调控MMP1、MMP9、VEGF相关转移蛋白的表达。5.AO染色检测TD21和TD22能诱导PC3和LNCa P细胞发生自噬,TD21和TD22可调控AKT、m-TOR、LC3I、LC3II自噬相关蛋白。6.TD21和TD22化合物可抑制小鼠体内前列腺癌细胞的生长,且随着TD21和TD22治疗天数的增加,肿瘤体积明显减少。结论:1.两种丹参酮类似物通过诱导细胞凋亡和阻滞细胞周期进而抑制前列腺癌细胞增殖,其分子机制主要通过调控线粒体途径、内质网应激通路诱导细胞凋亡和细胞阻滞。2.两种丹参酮类似物通过调控VEGE/MMP9/MMP1通路抑制前列腺癌细胞侵袭与迁移;以及调控AKT、m-TOR、LC3I、LC3II来诱导前列腺癌细胞自噬。3.两种丹参酮类似物可在体内抑制前列腺癌细胞成瘤,其毒性较低。
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