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口服缓释混悬剂是一种新型的液体制剂,由控释微粒和混悬介质两部分组成,具有平稳释药、胃排空对药物吸收影响较小、易于分剂量等优点。本文以抗哮喘药物硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate,SA)为模型药物,选用药用辅料一强酸性阳离子交换树脂为载体,制备了硫酸沙丁胺醇药物树脂液体缓释制剂,并对该制剂的制备和性质进行了研究。
分别采用静态法与动态法制备药物树脂复合物,考察了各关键因素对载药速度及程度的影响。综合考虑载药过程达平衡时间、载药量及实际操作中的设备要求难易程度,本实验最终采用静态交换法,以2.5mg·ml-1的起始药物浓度在313K条件下制备SA药物树脂复合物。差示扫描热分析法(DSC)表明SA与阳离子交换树脂之间是通过化学键结合,并非简单的物理吸附;粒径测定表明制备的药物树脂粒径分布均匀。
采用乳化溶剂挥发法,以RS100为包衣材料制备药物树脂微囊。采用相似因子法作为评价指标进行单因素考察,运用正交设计实验,确定优化的最终包衣工艺及处方。结果表明:优化后的药物树脂微囊有很好的一级动力学缓释特征,以膜扩散为主要限速步骤。工艺重现性好,且粒径分布较均一,属Fick扩散。
通过沉降体积比、再分散性等指标评价助悬剂对微囊的助悬效果,筛选出效果最优的助悬剂,制备出沉降体积较大,再分散性良好的混悬剂。进行了高温和光照条件及加速条件下的稳定性考察,结果表明:硫酸沙丁胺醇药物树脂缓释混悬剂在上述条件下稳定性良好。
采用双周期双交叉试验设计,考察SA树脂缓释混悬剂及参比制剂SA缓控释片在Beagle犬体内的释药行为,计算药动学参数,结果表明SA树脂缓释混悬剂在:Beagle犬体内达到了明显的缓释效果,与参比制剂相比具生物等效性,自制缓释混悬剂的体外释药与体内吸收有较好的相关性。