增殖性玻璃体视网膜病变是眼科多发病，它是由于孑L源性视网膜脱离、视网膜复位手术及眼穿通伤后玻璃体内及视网膜表面的细胞增生和收缩，从而造成的牵引性视网膜脱离，严重的可导致失明。临床上常用的治疗手段为手术复位，但由于手术难以避免引起眼内创伤，故术后仍有约30％的患者复发。研究表明，玻璃体内灌注或注射抗代谢药物多柔比星可显著降低成纤维细胞增生和预防视网膜脱落。但是游离药物眼内毒性大，生物半衰期短，如要保持有效血药浓度需频繁注射。理想的给药方式是在手术治疗后植入长效的多柔比星给药系统，既降低了药物在眼内的毒性，又增加了其治疗时间。本课题以多柔比星为模型药物，生物降解材料聚β-羟基丁酸酯(PHB)为材料，使用乳化．溶剂挥发法制备长效缓释微球，考察其体内外的性质、眼内药动学和预防增殖性玻璃体视网膜病变的效果，为其进一步的临床应用提供依据。 本文采用乳化．溶剂挥发法制备多柔比星聚酯微球。通过考察投药比(％，w/w)、有机相聚β-羟基丁酸酯浓度(％，w/w)、外水相聚乙烯醇浓度(％，w/v)、搅拌速度(rpm)和搅拌时间(h)对微球成球性的影响，确定制备的基本工艺，并使用星点设计一效应面优化法优化制备工艺。以影响微球性质比较重要的投药比、有机相聚β-羟基丁酸酯浓度和聚乙烯醇浓度为自变量，以载药量、包封率、粒径和跨距为因变量进行多元线形回归和二次多项式拟合。结果表明载药量、包封率、粒径和跨距均符合二次多项式拟合，其相关系数分别为0.9714、0.9250、0.9159和0.9076。根据因变量效应面选择的较佳的工艺条件为投药比为6％、有机相PHB浓度为50mg/ml、外水相PVA浓度为6.5％，所得微球形态圆整，载药量、包封率、平均粒径和跨距分别为：1.01％、16.79％、43μm和1.45％，与方程预测值的偏差分别为5.94％、1.43％、-7.42％和5.52％，表明所建立的模型预测性良好。 对根据较优条件所得的微球的性质进行考察，包括差示扫描热分析，微球灭菌实验以及灭菌前后载药量、包封率、粒径、跨距和体外溶出度的变化，微球的体内外降解性等。差示扫描热分析表明药物可能以结合形式被包裹在微球内部，微球表面吸附的药物量较少；灭菌实验表明以剂量为9kGy的γ射线照射微球能够获得较好的灭菌效果，同时灭菌前后微球性质基本不变，灭菌剂量低于6kGy时，灭菌后仍有菌落检出，当灭菌剂量大于12kGy时材料和药物的性质有改变；体外释放实验证实微球体外释放呈现三个不同阶段，60d累计释放率达65％，并能够进一步释放药物：微球的体内外降解实验表明其降解过程是一个由外向内的不均匀的降解过程，微球表面降解速度大于核心的降解速度。 兔眼玻璃体内注射多柔比星微球后，采用反相高效液相色谱法测定各组织中药物的浓度。具体条件：DiamonsilCis色谱柱(250mmx4．6mm，5gm)，流动相：乙腈：0．2mol／L磷酸二氢钾(含0．2％三乙胺，磷酸调pH到4．0)=30：70；检测波长234nm：内标为柔红霉素；甲醇沉淀蛋白，固相萃取富集样品。结果表明在兔眼各组织中，多柔比星和内标保留时间合适，分离效果良好；在0．1～lOgg／ml的浓度范围内线性关系良好，r>0．999；各组织中日内与日间精密度分别小于3．70％和3．39％，低、中、高浓度，各组织回收率接近100％，提取率、定量限和检测限均符合要求，所建立的测定兔眼各组织中多柔比星含量的液相方法准确可靠。 玻璃体内单剂量注射含药微球后发现，药物在玻璃体中能够维持60d的有效浓度，在虹膜和巩膜中能够维持45d的有效浓度，在视网膜和脉络膜中能够维持30d的浓度，而对照的多柔比星溶液组在12h时，各个组织的药物浓度就低于检测限。含药微球组眼内各个组织的药时曲线下面积较对照溶液组有较大的提高，而微球组中低剂量和高剂量生物等效。同时发现药物在视网膜和脉络膜中浓度最大，是由于视网膜和脉络膜解剖学上最靠近玻璃体的缘故。 兔眼玻璃体注射巨噬细胞，制备了增殖性玻璃体视网膜病变的模型；玻璃体内注射低、中、高浓度的含药微球悬液作为治疗组，分别注射相同剂量的低、中、高浓度的多柔比星溶液和空白微球作为对照组，考察了各个制剂对增殖性玻璃体视网膜病变的预防效果和其眼内毒性。结果发现治疗组较对照组有明显的预防增殖性玻璃体视网膜病变的效果，药效观察中治疗组眼底清晰，病理切片未见明显的增生，而对照溶液组合对照空白微球组两个月底明显机化，甚至有视网膜脱离现象发生；同时发现治疗组各个浓度之间的预防增殖的效果没有明显的差异。眼内毒性考察表明当玻璃体内注射5μg的多柔比星溶液时出现明显的视网膜毒性，而注射空白微球和含药微球时，除了少数的炎症反应外未观察到明显的视网膜毒性。