【摘 要】
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过往几千年的中医药临床实践历史充分证明中医药能够有效的治疗类风湿关节炎、肿瘤、呼吸道感染等各类疾病,从而有效的改善人们的健康状况。然而,病因的复杂性、个体的差异性、环境的变化性等因素导致疾病呈现出高度异质性和多样化趋势,并导致基于传统经验的中医药疗效呈现波动状态。为了精准刻画中药和复杂疾病之间的潜在关联,构建针对疾病的中药精准治疗方案,需要着重对复杂疾病和中药进行系统化的描述。因此,在本研究中,基
【基金项目】
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国家自然科学基金(No. U1603285); 国家科技重大专项项目(No. 2019ZX09201004-001);
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过往几千年的中医药临床实践历史充分证明中医药能够有效的治疗类风湿关节炎、肿瘤、呼吸道感染等各类疾病,从而有效的改善人们的健康状况。然而,病因的复杂性、个体的差异性、环境的变化性等因素导致疾病呈现出高度异质性和多样化趋势,并导致基于传统经验的中医药疗效呈现波动状态。为了精准刻画中药和复杂疾病之间的潜在关联,构建针对疾病的中药精准治疗方案,需要着重对复杂疾病和中药进行系统化的描述。因此,在本研究中,基于生物的网络化特性,提出网络扰动特征的概念,并将其应用于中药和疾病的系统性精准刻画,从而阐述疾病发生、中药及复方治疗对机体生物网络的影响以及两者之间潜在的联系。首先,采用以中药系统药理学分析平台(TCMSP)为代表的创新技术方案,构建502种中药的成分群及其靶标信息,并基于蛋白互作网络的扰动扩散构建了中药全局范围内的扰动特征,模拟了中药治疗过程中对机体生物网络的影响。同时,基于扰动特征的比较分析也显示中药网络扰动呈现多样性的特征,表明每一种中药都具有独特的治疗机制。其次,充分利用组学技术发展过程中积累的大量疾病信息数据,从GEO的1,772个人类高通量数据集中筛选出460个疾病转录组数据,构建了疾病发生后的生物网络扰动特征。接着,基于网络扰动特征的疾病分类分析则可进一步理解疾病之间存在的差异性和共通性。上述结果表明,网络扰动特征可以作为一种新方法来定量刻画疾病发生和中药治疗对机体生物网络的系统性影响,从而为疾病机制解析和中药的个性化治疗提供基础。为了进一步探究中药和疾病之间的潜在关联性,以中药和疾病的网络扰动特征为基础,进一步提出了一个中药-疾病映射框架——HDmap-S。基于该框架,我们计算了中药-疾病之间的匹配程度得分,并最终筛选出15,035个潜在的中药-疾病关系对。同时,Pubmed数据库的文献挖掘分析也证明基于HDmap-S框架的中药-疾病关联预测具有83.25%的准确率。此外,疾病-中药的比较分析发现,HDmap-S能够为具有共发生趋势的疾病和具有的类似发病机制的疾病提供类似的治疗策略,例如类风湿关节炎、骨关节炎、2型糖尿病和肺动脉高血压。同时,针对哮喘的三种病理状态(轻度、重度、过敏性)分析也证明,HDmap-S能够针对同一疾病的不同状态给出差异化的治疗方案。这些结果表明,HDmap-S在中药个性化的治疗中具有广泛的应用价值。但是,中药在临床上的应用往往以复方的形式存在,而多种中药的组合导致复方的个性化治疗和机制研究具有更大的挑战性。为此,进一步探讨网络扰动特征在复方精准设计和物质基础研究上的应用,并以HDmap-S为基础,设计了一个中药组合预测框架——HDmap-M,以此来研究网络扰动特征在新复方开发和机制研究中的应用。针对189个疾病的HDmap-M研究显示中药数量的堆积并不会增加复方的疗效,反而因为中药潜在的拮抗而导致疗效的降低。同时,基于HDmap-M的疾病复方统计分析显示5个中药以内的复方将对肿瘤、神经系统疾病、消化系统疾病、免疫系统疾病等各类疾病具有最佳疗效。此外,以经典中药方剂小半夏汤和升麻葛根汤为比较对象,发现HDmapM框架预测的复方也遵循“君-臣-佐-使”复方配伍理论。这些结果说明,网络扰动特征不仅仅能够体现中药和疾病的基础特征,还能进一步用于刻画中药组合的特征和疾病的新复方开发,是践行个性化的中药精准治疗策略的有力工具。最后,为了进一步验证HDmap-M框架的实用性,针对类风湿关节炎预测了一个新复方TNX-SM-CCR:天南星、升麻、草苁蓉。同时,通过文献调研、GO富集分析和网络拓扑分析发现,TNX-SM-CCR通过影响类固醇激素、氧化还原、干细胞群维持等生物学过程治疗类风湿关节炎。此外,针对经典方剂枳术丸,以网络扰动特征为基础,结合药代动力学筛选和网络分析的系统药理学框架,探索枳术丸在功能性消化不良治疗中的协同治疗机制。结果显示枳术丸通过钙信号通路、c AMP信号通路、MAPK信号通路和NF-κB通路的上游和下游靶标对功能性消化不良的治疗发挥协同作用。总而言之,在充分考虑个体差异、疾病进程、环境信号等因素的基础上,采用生物网络的系统性分析策略对建立中医药的个性化、动态化、整体化诊疗体系具有重要意义。
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