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背景和目的:重症肝炎(Acute hepatic failure,AHF),又称为急性肝衰,其临床表现特点是发病急,病程短,预后差,死亡率高。在我国,重症肝炎的病因主要是病毒性肝炎,约占80%。在对重症肝炎的治疗方面,最佳临床治疗方案是肝移植,除此之外,还采用药物、血浆置换和人工肝支持系统等辅助治疗手段来抑制肝细胞凋亡和促进肝细胞增殖。但到目前为止,尚未找到治疗重症肝炎的有效药物。临床研究发现白介素1受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist,IL-1Ra)在重症肝炎的发展过程中与患者预后相关,动物实验也已经表明,IL-1Ra可以不同程度的减轻四氯化碳和对乙酰氨基酚引起的肝损伤。但IL-1Ra对于由于免疫性肝损伤引起的重症肝炎是否同样具有保护作用未见报道。本研究通过运用广泛使用的刀豆蛋白A(Concanavalin-A,ConA)和D-半乳糖胺(D-galactosamine,D-GalN)/脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)诱导重症肝炎模型对重组人源IL-1Ra(recombinant human IL-1Ra,rhIL-1Ra)治疗重症肝炎的药效学及其作用机制进行深入研究。方法:本研究分别采用ConA和D-GalN/LPS诱导小鼠重症肝炎模型,观察rhIL-1Ra对模型小鼠的保护情况,分别检测在这两个模型中,rhIL-1Ra对小鼠生存率的影响。为了研究rhIL-1Ra对AHF模型中小鼠肝脏的保护作用,我们分别检测了ConA模型和D-GalN/LPS模型中小鼠血清内肝功能相关的生化指标:天冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase,AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase,ALT)和总胆红素(total bilirubin,T-BIL),并对小鼠肝组织切片进行了苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色和免疫组化检测。最后,为了研究rhIL-1Ra保护AHF模型中小鼠肝细胞的作用机制,我们检测了小鼠血清中的TNF-α、IL-1β和IL-6的水平,小鼠肝组织中ERK、p-ERK、p38、NF-κB、cleaved caspase-3、cleaved caspase-8、cleaved caspase-9的水平,以及NOS2和IL-6的mRNA水平。结果:rhIL-1Ra显著提高了ConA或D-GalN/LPS诱导的AHF模型中小鼠的生存率,且治疗组小鼠血清中肝损伤相关指标AST、ALT、T-BIL水平与模型组相比均显著降低,肝组织损伤面积显著减少,肝组织中CD8a~+和CD4~+细胞数目也显著降低,rhIL-1Ra对AHF模型中小鼠肝脏起到了保护作用。在保护机制方面,与模型组相比,治疗组小鼠肝组织中NOS2的mRNA水平显著下降,且肝组织中p-ERK/ERK、p38、NF-κB、cleaved caspase-3、cleaved caspase-8、cleaved caspase-9水平也显著降低。除此之外,治疗组小鼠血清中IL-6水平以及肝组织中IL-6 mRNA水平与模型组相比均显著降低。说明IL-1Ra保护AHF模型中小鼠肝细胞主要通过三条途径:1、抑制NOS2的转录;2、抑制凋亡相关的MAPK信号通路;3、抑制肝细胞凋亡的内源通路和外源通路,通过抑制caspase-3、caspase-8和caspase-9的活化或者抑制IL-6的转录及表达。rhIL-1Ra对AHF模型中小鼠确有保护作用。