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作者在研究新型超长效麻醉性镇痛药的过程中,发现了不可逆激动剂α-CAM,继而又发现了FI-11。本文从整体、离体、受体和分子水平对α-CAM以及FI-11和它的几个类似物的药理特性进行了研究,并首次探讨了阿片受点不可逆激动剂与受点反应的分子机制。 结果发现,以奥利派文为母体的α-CAM是种新的广谱的阿片受点不可逆激动剂。它在体外结合试验中,不可逆地抑制大鼠脑匀浆的阿片受体与[3H]埃托啡(Etor)的结合;在离体组织试验中,对含有不同阿片受点的豚鼠回肠(GPI)、小鼠输精管(MVD)和兔输精管(RVD)的电刺激收缩均产生不可逆抑制作用;在整体试验中,对小鼠具有长久的镇痛作用,可持续60小时左右,是目前镇痛持续时间最长的阿片类化合物。 FI-11及其类似物FI-13和FI-14是以4-甲氧羰基芬太尼为母体的新化合物。研究结果表明,它们是新的芬太尼类阿片受点不可逆激动剂。在小鼠镇痛试验中,它们的镇痛持续时间均超过24小时,其中FI-11镇痛作用可持续55小时;在MVD试验中,FI-11、FI-13和FI-14均可产生不可逆抑制作用;在放射受体结合试验中,FI-11不可逆地抑制大鼠脑匀浆的阿片受体与μ配体[3H]羟甲芬太尼(OMF)的结合,而对广谱配体[3H]Etor的结合为部分不可逆抑制,提示FI-11可能是μ选择性不可逆激动剂。FI-11对μ受点的选择性远大于δ和κ受点,它对μ2受点的亲和力比吗啡(Mor)强,比OMF弱。