功能化超支化聚醚酯为基础的个体化抗肿瘤药物载体平台的构建和验证

来源 :哈尔滨医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:zhu872007990
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抗肿瘤化疗药物的靶向治疗需要相应的载体投递系统,纳米级高分子聚合材料因为具有很好的临床应用价值,被广泛的研究。个体化纳米药物载体的构建是近年新兴的研究,通过个体化纳米载体的构建和选择,不仅能够发挥抗肿瘤药物的靶向递送效应,还能够通过个体化定制这个平台,使一些通过目前的技术和费用难以应对的新肿瘤药物找到走向临床应用的契机。树枝状大分子是一个具有多价性和高度支化的球状高分子聚合物,具有良好的组织相容性和低生物毒性,被广泛的应用在生物和临床医学中,然而,由于其复杂的晶体球状结构,树枝状聚合物的合成工序复杂,技术要求高,获取成本高。为了解决这些问题,以树枝状聚合物为基础衍生的超支化聚合物,除具有树枝状聚合物的全部特点外,还有合成简单,生产成本较低,不需要高的工艺技术的特点,这些为构建个体化药物载体平台奠定了良好的基础。本研究选择高度支化的聚醚酯作为个体化抗肿瘤药物纳米载体平台构建的骨架,醚键和酯键均具有良好的生物相容性和生物可降解性,既往业已用于生物和临床,本研究在其聚合物外表的功能基团的基础上进行理化性质的功能化,这种功能化相对简单易行,能与药物结合;具有大量的,因此,被认为是目前较理想的一种药物载体。本研究应用常规聚合方法以四乙二醇和甲基丙烯酸缩水甘油为原料,首先获取超支化聚醚酯骨架,并且应用质子核磁共振谱,傅里叶红外光谱对其进行表征,检测其表面基团携带的电位,评估其物理学特征;在此基础上,对羟基化骨架进行外周基团的功能化,包括氨基化和羧基化两种方式,比对三种超支化聚醚酯的化学结构表征和物理电位表征,构建功能化超支化聚醚酯平台。在此基础上,同时制备一个非生物降解聚合物超支化醚,进行外周基团功能和表征比对,验证该平台的稳定性。业已合作的6个超支聚合物均进行细胞形态学和功能学的生物相容性检测,结果均显示6组体外共培养细胞的生存率均高,提示该系列超支聚合物的生物相容性满意。为了验证本个体化功能性纳米载体平台的药物投递效率和体外生物毒性,我们依据超支聚合物的理化性质,选择了一个含有氨基的模型药物进行个体化平台筛选验证,选择平台中的羧基化超支聚合物,根据预期的离子键形成模式,体外进行纳米载体的投递,应用高分子聚合物在可溶性介质中自聚合的特点,羧基化超支聚醚酯和模型药物平阳霉素形成了稳定的纳米粒子,应用动态光散射和透射电镜对纳米粒子的直径大小和稳定性进行动态追踪和验证,确认药物已经得到聚合物的稳定投递,最后经过体外细胞毒实验研究,以对平阳霉素最敏感的人头颈鳞癌细胞株为研究靶点,评估纳米粒子的体外抗肿瘤效应,MTT实验显示,纳米载体携带的平阳霉素体外具有时间以来的抗肿瘤细胞抑制效应,该结果验证了个体化功能性纳米载体平台具有可靠的个体化药物投递效应,为进一步进行个体化抗肿瘤药物的纳米靶向投递奠定了坚实的基础。
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