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目的:心房颤动(AF)是临床实践中最常见的心律失常,但是其确切机制仍不清楚。近年来大量研究表明肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在AF的发生和维持中的作用越来越受到重视。RAAS可能会成为临床治疗和预防AF的又一个新的靶点。在AF患者或动物模型中心房组织RAAS是活化的。RAAS与AF关系的研究引起了很多人的兴趣,关于RAAS抑制剂对AF预防作用的研究提示RAAS可能是AF心房重构的重要媒介。心房起搏可诱发类同于AF心房的重构。有研究证明ACEI/ARB类药物对AF犬模型具有防止结构重构的作用,但不管是ACEI/ARB类药物单用或者联合应用,都增加血浆肾素水平(PRA)。另外,血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮并不能被完全阻断。直接肾素抑制剂(DRI)可能对减少ACEI/ARB不良事件以及靶器官保护作用明显。阿利吉仑是新型非肽类DRI,能作用于RAAS的初始环节,阻断血管紧张素原裂解为Ang I、消除血液中AngⅡ受体拮抗剂所导致的AngⅡ堆积效应,降低血、尿中的醛固酮水平,更有效地优化阻断RAAS。故为探讨AF重构现象及AF治疗策略,本研究建立犬慢性心房起搏AF模型以观察阿利吉仑(aliskiren)对心房重构的影响。方法:普通杂种犬28只随机分为4组,假手术组(S组),心房起搏对照组(C组),心房起搏+aliskiren1组(A1组),心房起搏+aliskiren2组(A2组)。每组7只。特制心房起搏器(AOO模式)埋于肩胛后囊袋,起搏电极经右颈静脉固定于右心房。在C组、A1组、A2组,给予500bpm维持起搏2周。S组安置起搏器但不行起搏刺激。实验过程中A1组及A2组犬分别给予aliskiren 10mg·kg-1·d-1及aliskiren 20mg·kg-1·d-1。起搏过程结束后,留取静脉血样。分离左心房肌细胞行全细胞电流记录,观察各组犬ICaL、INa电流密度的区别。ELISA法测定血清及心房肌组织中AngⅡ及血管紧张素转换酶(ACE)水平。以右心房肌组织行western-blotting研究,观察MEK/ERK、PI3K/Akt信号传导通路、ICaLα1C亚单位(Cav1.2)、TNF-βI基因蛋白表达情况。以右房肌组织行RT-PCR研究,观察 Cav1.2、INav1.5α 亚单位(Nav1.5α)、MEK/ERK、PI3K/Akt、ACE1、ACE2及AT1R基因表达特点。取部分右房组织行病理染色,观察心房组织结构变化。结果:心房起搏2周后,血清及心房肌组织中ACE及AngⅡ水平明显增加,应用aliskiren A1组及A2组治疗后,其水平又明显下降。C组犬心肌细胞ICaL、INa电流密度显著下降(ICaL:C 组-4.09±1.46 pA/pF vs S 组-6.12±0.58 pA/pF,P<0.05;INa:C 组 30.48±6.08pA/pF vs S 组 46.31±4.73pA/pF,P<0.05)。A2组 ICaL、INa 电流密度显著高于 C 组(ICaL:A2 组-6.23± 1.35pA/pF vs C 组-4.09± 1.46pA/pF,P<0.05;INa:A2 组 58.62± 16.17pA/pF vs C 组 30.48±6.08 pA/pF,P<0.01),与S组无区别。阿利吉仑A1组不能预防起搏后ICaL电流和INa电流的降低与C组无区别(P>0.05)。C组Cav1.2 蛋白表达水平下降(Cav1.2:C组 0.31±0.03 vsS组 1.0,P<0.01)。A1组不能预防起搏后Cav1.2蛋白表达水平的下降,但A2组与C组比较升高了Cav1.2 蛋白表达水平(A2 组 0.75±0.04 vs C 组 0.31±0.03,P<0.01)。A2 组能预防起搏后Cav1.2蛋白表达水平下降,并与A1组比较能增加ICaL水平(A2组0.75±0.04vsA1组0.49±0.05,P<0.01)。C组MEK/ERK信号传导通路蛋白表达明显上调;但PI3K/Akt信号传导通路蛋白表达水平明显下调。C组TGF-β1表达水平明显增加。应用A2组干预能明显逆转以上蛋白表达的改变。C组Cav1.2和 Nav1.5a mRNA 表达下降(Cav1.2:C 组 0.46±0.08 vs S 组 1.0,P<0.01;Nav1.5α:C 组 0.52±0.08 vs S 组 1.0,P<0.01)。A1 组不能预防起搏后 Cav1.2 mRNA下降,但A2组与C组比较升高了 Cav1.2 mRNA表达水平(A2组0.83±0.10 vs C 组 0.46±0.08,P<0.01)。A1 组能预防起搏后 Nav1.5α mRNA 下降(A1 组 0.76±0.07 vs C 组 0.52±0.08,INa水平(A2 组 1.07±0.08 vs A1 组0.76±0.07,P<0.01)。以S组做对照,C组心肌组织P<0.01),A2组能预防起搏后Nav1.5α mRNA下降,并与A1组比较能增加ERK1/2基因表达高于S组(ERK1:C 组 1.37±0.12 vs S 组 1.0,P<0.01;ERK2:C 组 1.30±0.11 vs S 组 1.0,P<0.01),A1及A2治疗组ERK1/2 mRNA水平较C组下降(ERK1:A1组0.85±0.08、A2 组 0.70±0.08vsC 组:1.37±0.12,P<0.01;ERK2:A1 组 0.82±0.05,A2 组 0.83±0.07vsC 组:1.30±0.11,P<0.01)。此外,C 组 MEKmRNA 基因表达水平高于S组(1.24±0.06vsS组1.0,P<0.01),但A1及A2治疗组降低了起搏后的 MEK mRNA 表达(A1 组 0.91±0.26,A2 组 0.92±0.19 vs C 组 1.24±0.06,P<0.01)。C组PI3K/Akt信号传导通路mRNA表达水平明显下调,A1及A2治疗组能够逆转PI3K/Akt的这种改变,但在PI3KmRNA表达中,A1与A2两组之间无差异。在AktmRNA表达中,A1与A2两组之间差异明显(P<0.01)。在与RAAS相关的基因表达中,C组ACE1、AT1R mRNA表达水平明显增加(ACE1:2.25±0.11,P<0.01;AT1R:1.26±0.10 vs S 组 1.0,P<0.01);C 组ACE2mRNA 表达水平明显下调(0.66±0.06vsS 组 1.0,P<0.01)。心房组织Masson染色发现C组心肌间质大量纤维组织增生,而且心肌细胞大小不整、排列紊乱。但这些异常表现A1及A2治疗组均减轻。结论:直接肾素抑制剂aliskiren能够减轻快速起搏造成的心房纤维化、细胞凋亡;能够逆转快速心房起搏造成的离子通道重构。Aliskiren可能通过对RAAS的影响,尤其是对Ang Ⅱ的抑制作用进而改变MEK/ERK和PI3K/Akt信号传导通路的基因表达,减轻心房结构重构和电重构。Aliskiren可能对AF的发生和发展过程中起到较好的预防和治疗作用。