125I粒子是目前常用的组织间永久性植入近距离放疗的放射性粒子。由于其优良的放射物理优势,近年来有越来越多的将其用于脊柱转移癌治疗的基础研究及临床报道。目前,脊柱转移癌125I粒子近距离放疗在细节上尚存在一些疑问和困难:脊柱转移癌近距离治疗中,松质骨对粒子射线半价层的准确数据缺失;现有的布源方案源自软组织肿瘤近距离放疗模型,不适合脊柱转移癌的实际;放疗效率可进一步优化;治疗效率可进一步优化。本研究提出一种新的解决方案:脊柱转移癌125I粒子肿瘤边缘布源近距离放疗模型。本论文围绕该模型完成理论、技术和实现验证,进行了不同密度松质骨125I粒子射线半价层检测、模型验证和实际检测、临床原理性验证、器械设计与辅助软件编撰。研究分为以下五个部分:第一部分:不同骨密度的椎体松质骨125I粒子半价层的检测[目的]检测不同骨密度松质骨下125I粒子射线的半价层,建立骨密度-射线半价层关系函数方程。[方法]首先对获得的脊椎节段,定量CT(QCT)的骨密度(BMD)检测。然后,制备松质骨兴趣区(ROI)实验样本块,测量松质骨块厚度(D)。将TLD元件与125I粒子分别置于松质骨块的两侧1h。RGD3D型热释光剂量仪对照射后TLD元件的读数,根据剂量仪读数-照射剂量转换曲线函数,将仪器读数转换为照射剂量,作为125I籽源的剂量率(RDR)测量值(mGy/h)。渐次消减松质骨厚度,重复检测125I籽源RDR。最后,将(D,Ln RDR),并输入EXCEL建立表格,绘制D-Ln RDR离散图,TREND分析后获得D-Ln RDR关系直线方程函数和拟合指数R2,计算相应骨密度松质骨125I粒子射线半价层值(HVL)。进而,同样的分析方法,汇总不同骨密度下松质骨125I粒子射线半价层值,获得BMD-LnHVL关系直线方程函数和拟合指数R2。同样的方法,检测和计算椎体皮质骨、不同骨水泥配比对125I射线半价层。[结果]松质骨块D-Ln RDR呈线性关系,拟合指数R2大于0.9。经EXCEL线性分析,获得不同骨密度的椎体松质骨-125I粒子半价层关系线性方程,HVL=(324.59-BMD)/59.289),R2=0.8243。受限于皮质的厚度及设备的局限,无法完成对椎体皮质骨125I粒子半价层的检测。HVL骨水泥1:1=7.5826mm,HVL骨水泥3:2:1=5.374mm。[结论]椎体松质骨D-LnRDR呈现为负的线性关系,随着椎体松质骨厚度的增高,125I籽源的剂量率呈相应比率的线性下降;椎体松质骨BMD-LnHVL呈现负的线性关系,随着椎体松质骨密度的增高,125I籽源射线半价层呈线性下降;骨水泥对125O射线具有较强的阻隔/吸收效应。第二部分脊柱转移癌125I粒子肿瘤边缘分布近距离放疗模型的建立[目的]建立脊柱转移癌125I粒子肿瘤边缘布源近距离放疗模型,并进行理论验证。[方法]首先,建立脊柱转移癌125I粒子肿瘤边缘分布近距离放疗模型:在特定骨密度椎体松质骨部挖除部分骨质(模拟肿瘤溶骨性破坏区),将125I(单粒出厂活度=0.8mCi,校准活度=0.73 mCi,n=10,)以手工方式插入肿瘤溶骨性破坏区瘤壁边缘骨内,粒子间距=3*HLV,实际粒子间距≈7mm。瘤灶直径20mm,类圆形体,空腔以邻近肌肉组织填塞替代肿瘤瘤体。CT验证造模成功后,将TLD元件分置于椎体后缘、椎间孔、椎弓横突前、椎缘45°处、椎缘前方、瘤灶上方椎间盘、瘤灶中央。TLD元件的平面面向肿瘤瘤灶,与肿瘤边缘切向平行;瘤灶中央部TLD置于肌肉组织中央(瘤灶中央),检测各部位的放射剂量率及放射剂量。然后,完成模型相关指标的计算:处方剂量(Pd),肿瘤周边匹配剂量(MPD),最小周边剂量(mPD)、辐射剂量-体积密度、辐射剂量-表面积密度、照射区域内“冷点”辐射剂量计算与粒子间距的计算、近距离放疗效率计算。评价模型效果。[结果]按照实验要求成功完成转移癌125I粒子肿瘤边缘分布近距离放疗模型实体的建立。椎体后缘(皮质缺失状态)、椎间孔、椎弓横突前、椎缘45°处、椎缘前方、瘤灶上方椎间盘、瘤灶中央处125I位置籽源初始照射剂量率(cGy/h)分别为1.52、0.25、0.22、0.30、0.42、0.91、4.10,相应的6个半衰期照射剂量(cGy)分别为 3179.76、524.62、458.65、619.41、867.85、1895.76、10323.55。椎体后缘(皮质缺失状态)、椎间孔、椎弓横突前、椎缘45°处、椎缘前方、瘤灶上方椎间盘面剂量(cGy/cm2)分别为 19873.50、3278.91、2866.54、3871.33、5424.09、11848.52。按照125I粒子为点源简化模式计算:粒子植入点外1*HVL、1.5*HVL、2*HVL和3*HVL松质骨处的6个半衰期辐射剂量照射剂量Max(cGy)分别为 5300、4770、2650、1320。以粒子植入点外 1*HVL、1.5*HVL、2*HVL和3*HVL处为肿瘤照射边界计算,瘤区内照射体密度(cGy/cm3)为516.2、424.9、400.7、293.8,面密度(cGy/cm2)为 299.4、267.0、271.1、227.2。照射区域内“冷点”辐射剂量计算:植入间距=3*HVL和植入间距=2*HVL时,6个半衰期“冷点”辐射剂量最低509cGy、1022 cGy。[结论]实验检测脊柱转移癌125I粒子肿瘤边缘分布近距离放疗模型放射剂量分布,印证该模型具有良好的剂量分布效果。通过理论计算,验证粒子植入间距Max=3*HVL,仍可以达到对肿瘤的杀伤效应,起到对肿瘤细胞拦阻的效果;脊柱转移癌125I粒子肿瘤边缘布源近距离放疗模型具有较高的放射效率和更好的适形特性:1、肿瘤-粒子空间分布的适形、辐射剂量-肿瘤的适形;2、肿瘤内部细胞活跃度-粒子照射剂量的适形,可实现125I辐射对肿瘤杀伤/杀灭、控制肿瘤进展、拦截浸润体进展的作用。第三部分同轴穿刺经皮椎体成形术并125I植入手术治疗脊柱转移癌[目的]原理性验证同轴穿刺-粒子植入技术在经皮椎体成形术并125I植入手术治疗脊柱转移癌的可能性及效果分析。[方法]收集2014年5月-2016年5月我院收治的脊柱转移癌患者88例,男45例,女43例,年龄29-79岁,中位年龄56岁。采用DSA引导下完成PVP(n=30)、PVPI手术(n=58)。其中PVPI手术病例中,采用可控性粒子肿瘤边缘分布技术实施手术病例28例。术后进行照射物理指标评价、影像学评价、VAS疼痛评分、生存率(术后生存时间,计算术后6m、12m及24m生存率)。绘制患者生存数据的Kaplan-Meier曲线。统计学分析术前与术后疼痛情况的VAS评分。[结果]对58例患者均成功进行125I粒子植入并骨水泥成形手术。每例患者植入粒子10-30枚,中位植入数22枚。粒子总活度范围6.4-20.4mCi,肿瘤周边匹配剂量(matched peripheral dose,MPD)为 90～140Gy。脊髓剂量 ≤40 Gy,其他危及器官的剂量<25 Gy。复诊在院随访65人,电话随访23人。随访时间6-24个月。79例患者死亡,死亡原因包括:肿瘤进展导致多器官功能衰竭及其他疾病。影像学检查显示粒子呈离散样分布于肿瘤边缘、瘤灶内及骨水泥体边缘处。分布效果良好。粒子分布偏量值max≈1.8cm。术后72h后,患者顽固性疼痛较术前明显缓解,VAS评分比较采用Wilcoxon秩和检验,以P<0.05,差异有统计学意义。术后6m、12m及24m生存率分别为92%、40.8%、10.2%。[结论]1、经预弯处理后,单针经椎弓根穿刺布源可实现TPS要求下的可控性粒子布源;2、相对于多针穿刺布源技术,单针穿刺具有相对优势;3、在脊柱转移癌PVPI手术,粒子布源的位置可相对集中于骨水泥分布区域外肿瘤边缘部及肿瘤边缘-瘤灶周围骨区域,以增加放射效率。第四部分125I籽源脊柱肿瘤边缘植入辅助操作器械及软件系统研制[目的]设计器械,实现单通道同轴穿刺下步进式多锥面边缘粒子植入,实现脊柱转移癌125I粒子肿瘤边缘布源近距离放疗模型要求,并设计和编撰与该植入模式向配套的植入辅助软件,有利于术中监测和评价近距离放疗效果。[方法]改造现有的PVP针具,设计和制造配套的进深-导向套筒、角度盘,在模拟肿瘤溶骨性破坏的人体椎体上完成单通道同轴穿刺下步进式多锥面边缘粒子植入,实现脊柱转移癌125I粒子肿瘤边缘布源近距离放疗。同时,编撰操作辅助软件将肿瘤自身空间坐标体系和检测—监测坐标体系归于同一个体系,基于空间几何定位和三角函数计算,即可确定植入籽源的数量、粒子植入路径和立体空间坐标。植入籽源后,可在没有靶区组织图像的情况下即可验证籽源植入的完成质量,即时分析实际植入的籽源在靶区中的空间分布是否能够达到治疗要求。[结果]器械设计制(改)造达到预期效果,单通道同轴穿刺下步进式多锥面边缘粒子植入。编撰软件可实现术中即时监测和评估作用,可提高操作效率。第五部分IL6在125I粒子引起放射性脊髓炎中的作用[目的]评价IL6在放射性脊髓炎中的作用,寻找可行的干预处理方法。[方法]临床筛选5例放射性脊髓炎疑似病例,检测外周血及脑脊液中IL6水平。通过RT-PCR检测、Western blot检测、BCA法蛋白定量、免疫组化等试验方法检测大鼠RM模型脊髓组织中IL-6的水平、NT和iNOS的变化;观察应用IL6抗体、PERK干扰剂、iNOS抑制剂氨基胍后相应指标的变化。[结果]脑脊液(CSF)中IL-6水平同总NO水平明显呈现正相关。IL-6参与125I诱导的放射性脊髓细胞死亡。IL-6能够调控ROS相关因子,并激活PERK信号通路。干扰PERK后同样能够降低RM诱导的脊髓神经细胞凋亡,并降低NT和iNOS的表达水平。通过ELISA检测了IL6的分泌水平,amin也能够明显抑制125I诱导的IL6的分泌。[结论]通过对125I治疗前后的炎症因子筛查后发现IL6的水平明显增高,且同NO水平呈正相关,拮抗IL6和iNOS后,能够显著降低125I造成的脊髓神经细胞的死亡情况;进一步对机制研究发现IL6能够增加NT和iNOS的表达水平,同时激活PERK-eIF2 α信号通路,沉默该通路上的PERK,能够减弱125I造成的脊髓神经细胞的死亡情况,同时能够降低NT和iNOS的水平;在125I大鼠模型的体内实验显示iNOS抑制剂氨基胍能够明显降低125I诱导的炎症反应,并降低了 IL6水平。脊柱转移癌125I粒子肿瘤边缘布源近距离放疗模型可借助本器械采用单通道同轴穿刺下步进式多锥面边缘粒子植入实现。辅助软件系统可有效地完成术中检测与即时评价功能。不同于软组织肿瘤的125I粒子植入近距离放疗模式,骨肿瘤近距离放疗须有其自有的特点,尤其是在脊柱转移癌的治疗中,这些特点需要加以重视:1、瘤灶及其周边范围内组织类型复杂,尤其是骨组织对射线的阻隔/吸收效应需要更多的重视;2、脊柱区集中分布有对放射线高敏感的器官及组织,在提高放射治疗效率的同时,需要高度重视以避免严重的附带损伤;3、由于缺乏高效的监视-引导设备,如何实现术中实时监测和即时评价,是提高手术效率并降低误差的关键。本研究有助于解决上述困难。