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研究背景:松果体中分化实质肿瘤(Pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation,PPTIDs)是极其罕见的中枢神经系统实体肿瘤。根据世界卫生组织的分类标准,PPTID是可表现出低风险(Ⅱ级)和高风险(Ⅲ级)的恶性肿瘤,这可能会导致不同的治疗方法和预后。然而,世界卫生组织对于PPTID的分级标准仍不明确,以有丝分裂像计数、NF(Neurofilament protein)免疫表达和KI67增殖指数这些指标的分级标准尚存在争议。2006年,一项关于中枢神经系统肿瘤的cDNA 研究显示,CD24(Cluster of differentiation 24)、PRAME(Preferentially expressed antigen in Melanomas)、POU4F2(POU Class 4 Homeobox 2)和 HOXD13(Homeoboxprotein D13)在松果体细胞瘤(Pineocytoma,PC)、PPTIDsⅡ级、正常松果体和脑组织中缺失或表达非常低,而这四个基因在松果体母细胞瘤(Pineoblastoma,PB)和PPTIDsⅢ级中表达明显升高。因此,我们通过分析有助于区分PPTIDs分级的生物标志物(CD24、PRAME、POU4F2和HOXD13)的表达和预后,找出对PPTID分级和预后有用的生物标志物,为PPTIDs患者的预后和治疗提供更多的可靠依据。研究方法:我们收集了 2008年1月至2017年12月南方医科大学南方医院和中国人民解放军南方战区总医院29例临床及预后资料完整的PPTIDs患者,同时收集松果体细胞瘤(PC),松果体母细胞瘤(PB),弥漫性星形细胞瘤(Diffuseastrocytoma,DA),间变性星形细胞瘤(Anaplastic astrocytoma,AA),胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GB)和髓母细胞瘤(Medulloblastoma,MB)的病例。对松果体中分化实质肿瘤及松果体区其他肿瘤进行了 CD24、PRAME、POU4F2和HOXD13的免疫组化染色,并进行了临床病理分析。用卡方检验和Spearman rank检验评估生物指标的表达与临床病理的参数之间的相关性。采用ROC曲线评估CD24和PRAME对PPTIDs分级诊断的敏感性和特异性,并确定其用于分级诊断的截断值(cutoff value)。用Kaplan-Meier法评估无进展生存期和总生存期,并用log-rank检验分析总体生存期差异。结果:1.在PPTIDs Ⅲ级中CD24和PRAME的表达分别为9/11(81.8%)和8/11(72.7%)显著高于 PPTIDs Ⅱ 级分别为 6/18(33.3%)和 5/18(27.8%)(p 值分别为0.021和0.027);然而,HOXD13和POU4F2在PPTIDs Ⅱ和Ⅲ级的表达水平没有差异(p值分别为0.671和1.000)。单因素预后分析发现高表达CD24和PRAME的患者生存时间明显缩短(p值分别为0.049和0.004)。2.相对于中枢神经系统低级别肿瘤(包括PC、DA和AA),CD24和PRAME在中枢神经系统高级别肿瘤(包括PB和MB)中普遍存在高表达。通过ROC曲线我们可知CD24和PRAME对PPTIDs分级诊断的敏感性(分别为81.8%和72.7%)和特异性(分别为66.7%和72.2%)。3.CD24和PRAME的PPTIDs分级结果基本符合WHO标准,Case15根据WHO的组织学分级标准被诊断为PPTIDs Ⅱ级,但CD24在该例肿瘤细胞中呈强阳性表达,而PRAME在该例肿瘤细胞中为局灶阳性表达。根据随访资料显示,该患者术后6个月肿瘤复发,存活16个月,这种情况提示为较差的预后,其生物学行为更倾向于PPTIDsⅢ级。Case21根据WHO组织学分级标准被诊断为PPTIDsⅢ级,但该例患者的肿瘤细胞中CD24和PRAME均呈阴性表达,患者存活20个月未复发,预后良好,提示其生物学行为更倾向于PPTIDsⅡ级。根据以上结果,我们发现联合CD24和PRAME表达用于PPTIDs分级可能比仅使用WHO现有诊断标准更有价值。结论:CD24和PRAME是PPTIDs分级和预后评估新的标志物,其表达与WHO分级标准具有高度一致性,同时CD24和PRAME的表达可能是WHO分级标准的重要补充指标,并有助于指导PPTIDs患者的治疗决策。