【摘 要】
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背景:肿瘤的所有代谢都取决于水分子通过生物膜的流动,其中水通道蛋白干预的液体转移是水进入细胞内外的基本手段,因此,水通道蛋白可以在肿瘤的转移、发展和血管生成中发挥重要作用。水通道蛋白1（Aquaporin 1,AQP1）主要功能就是转运水,其广泛存在人脑、脊髓、肾脏、肝脏、结肠之中。研究发现AQP1参与多种癌症的发生与发展,成为了肿瘤标志物。因此,AQP1在癌症的治疗与诊断过程中起着重要的作用。抑
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背景:肿瘤的所有代谢都取决于水分子通过生物膜的流动,其中水通道蛋白干预的液体转移是水进入细胞内外的基本手段,因此,水通道蛋白可以在肿瘤的转移、发展和血管生成中发挥重要作用。水通道蛋白1（Aquaporin 1,AQP1）主要功能就是转运水,其广泛存在人脑、脊髓、肾脏、肝脏、结肠之中。研究发现AQP1参与多种癌症的发生与发展,成为了肿瘤标志物。因此,AQP1在癌症的治疗与诊断过程中起着重要的作用。抑制AQP1可以影响肿瘤细胞的迁移、侵袭和血管生成,但是目前针对AQP1的特异性抑制剂未见报道。导师课题组从前期工作中发现先导化合物DAP-20对AQP1有明显的抑制效果,并在前期实验中初步总结了DAP-20的构效关系,为合成新型AQP1抑制剂奠定了基础。目的:根据AQP1特异性沙漏型水通道,以DAP-20为先导化合物,进一步修饰改造,期望能获得与AQP1内孔道有更多的接触位点、更紧密的结合的目标分子。为AQP1抑制剂的合成提供新的研究思路。方法:依据AQP1的结构并通过分子模型计算,设计了5条不同的路线,利用click化学、环化、缩合等化学手段改造修饰先导化合物DAP-20。对人宫颈癌细胞He La、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人前列腺癌细胞PC-3、人结肠癌细胞HT-29生成的抑制进行抗肿瘤活性研究。结果:通过5条不同的设计途径,共合成分离纯化等手段得到了30个未见文献报道的糖螺接杂环化合物,经~1HNMR、13CNMR、MS、X-ray确认结构,包含系列I化合物5a-5q,系列II化合物6、7a、7b,系列III化合物13a、13b,系列IV化合物16a-16e、18,系列V化合物20a、20b。抗肿瘤活性测试发现化合物5i（抑制率86.88%）、R-5l（85.68%）、5m（67.99%）、7a（51.45%）对结肠癌细胞HT-29表现出明显的抑制效果。结论:AQP1抑制剂作为新型抗肿瘤抑制剂的前景广阔,本课题可以为癌症治疗提供新的研究思路。
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