论文部分内容阅读
PTX是迄今最有效的化疗药物之一,对多种癌症有很好的治疗效果,如肺癌,卵巢癌和乳腺癌等癌症。但是,PTX水溶性低,使用的助剂有一定毒副作用,限制了它的临床应用。纳米药物递送系统具有增强渗透性（EPR）效应,提高药效,降低毒副作用等优点,成为化疗药物递送研究的热点。本论文设计了两种PTX纳米药物递送系统,主要内容和结果如下:第一部分:将疏水性青蒿琥脂（ART）和甘油磷酸胆碱（GPC）通过酯键连接形成双青蒿琥酯-磷脂偶联物并自组装成脂质体（di-ART-PC）制剂,用于协同递送紫杉醇。优化的PTX/di-ART-PC脂质体具有较高的载药量（10.52%）和PTX负载效率（83.9%）,具有合理的粒径尺寸（174.6 nm）和明确的球形结构。体外释放曲线显示PTX/di-ART-PC脂质体在弱酸性环境中具有PTX和ART缓释特征。此外,细胞内化实验显示,与游离药物相比,纳米特征使得PTX/di-ART-PC脂质体易于被肿瘤细胞内化,具有协同增强抗肿瘤效果。作用于MCF-7,HepG-2和A549细胞的PTX/di-ART-PC脂质体的组合指数（CI）分别为0.753,0.724和0.606,证明具有良好的协同作用。这些结果表明,di-ART-PC脂质体可能是协同递送化疗药物的有效载体,增强肿瘤治疗效果。第二部分:通过二硫键将PTX共价结合到水溶性聚（乙二醇）-二氢硫辛酸(MeO-PEG2k-DHLA)上合成聚合物-紫杉醇（MeO-PEG2k-SS-PTX）前药,经空气氧化构建了一种核交联纳米胶束药物递送系统。通过透射电子显微镜（TEM）和动态光散射（DLS）证实,MeO-PEG2k-SS-PTX胶束为球形,PTX负载效率26 wt%,在磷酸盐缓冲液（PBS,pH 7.4）中平均直径87.67 nm。与未交联胶束相比,交联后显著改善了胶束的稳定性。此外,在PBS（pH 7.4）中孵育72小时后,交联胶束释放<15%的PTX,远小于未交联的高达40.3%的PTX释放量。但在10 mM谷胱甘肽（GSH）存在下PTX快速释放,显示其还原敏感性。MTT细胞实验结合凋亡分析证明,交联MeO-PEG2k-SS-PTX胶束对MCF-7、A549和BEL-7402细胞有较高的抗肿瘤活性,IC50分别为0.353±0.069μM,0.351±0.072μM和0.325±0.077μM。更重要的是,实验发现胶束在血液中能保持较长的循环时间,并且能够被动靶向累积在BALB/c小鼠肿瘤部位。总之,论文成功构建两种PTX新型纳米药物递送系统,具有良好的抗肿瘤作用和潜在的应用价值。