(R)-印枳碱是从芸香科植物木橘的叶中分离得到的一种α-羟基酰胺类化合物,具有很好的降血糖及调血脂作用。近年来国外先后报道了多种关于(R)-印枳碱的对映选择性合成方法,例如,前手性酮的不对称还原,对甲氧基苯甲醛的不对称硅氰化,对甲氧基苯乙烯的不对称二羟基化等反应均被用于构建(R)-印枳碱的手性中心。但这些方法中有的需要价格昂贵的手性试剂,有的反应条件苛刻或合成步骤繁琐。Henry反应是羰基化合物和含有α-活泼氢的硝基烷烃类化合物之间的碳碳键形成反应,不对称Henry反应是制备手性β-硝基醇的最直接、最有效的方法之一,而手性β-硝基醇经还原又可得到手性β-氨基醇。因此,我们选择不对称Henry反应来合成(R)-印枳碱的关键中间体--(R)-2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙醇。本文主要开展了以下三方面工作:1.以廉价的手性药物中间体(S)-2-氨甲基-1-乙基吡咯烷为原料合成了一种新型的叔胺-硫脲类双功能有机催化剂(S)-1-(3,5-二-三氟甲基苯基)-3-(1-乙基吡咯烷-2-甲基)硫脲,并将其用于催化对甲氧基苯甲醛与硝基甲烷的不对称Henry反应,考察了溶剂、温度、催化剂用量等因素对反应的影响。以THF为溶剂,在0~5℃下,当催化用量为10mol%时,(R)-1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙醇产率为71%,对映体纯度为84%ee。2.参照文献方法合成了(-)-鹰爪豆碱-Cu(Ⅱ)配合物,将其分别与7种不同结构的有机碱组配成双重催化体系,协同催化对甲氧基苯甲醛与硝基甲烷的不对称Henry反应,其中(-)-鹰爪豆碱-Cu(Ⅱ)配合物活化醛羰基,而有机碱活化硝基甲烷。当(-)-鹰爪豆碱-Cu(Ⅱ)配合物与三乙胺组配,以甲醇为溶剂,反应在0~5℃下进行时,催化活性及立体选择性最佳,但催化剂用量需高达20%。奎宁,辛可宁及4种双金鸡纳生物碱衍生物等大体积胺的效果明显差于三乙胺。3.综合考虑各方面因素,选用上述双功能有机催化剂催化对甲氧基苯甲醛与硝基甲烷的不对称Henry反应,所得(R)-1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙醇经Pd/C催化氢化还原为(R)- 2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙醇。后者分别用反式肉桂酰氯和反式肉桂酸N-羟基丁二酰亚胺酯对其2-位氨基进行酰化,得到具有降血糖活性的天然产物(R)-印枳碱。当以反式肉桂酰氯作为酰化试剂时,可产生较多的N,O-双酰化副产物。而用反式肉桂酸N-羟基丁二酰亚胺酯作为酰化试剂时,基本可避免此副反应的发生。