背景乳腺癌（breast cancer）是源自乳腺上皮来源的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内逐年上升。目前，随着对于乳腺癌预防、筛查及早期治疗方法的进步和完善，使得乳腺癌患者的死亡率出现了下降的趋势，但乳腺癌仍是女性肿瘤患者死亡原因的主要原因之一。针对乳腺癌的治疗包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗等，其中靶向治疗已经成为乳腺癌一线治疗方案的重要组成部分。随着靶向药物应用的日益增多，靶向治疗也出现耐药以及治疗效果的不理想等临床问题，也成为乳腺癌研究的热点问题之一。乳腺癌靶向治疗的靶点——HER2（human epidermalgrowth factor receptor2）基因，其遗传异质性目前认为是导致抗HER2治疗不理想的重要原因，但是其发生率、发生机制及临床意义，目前仍不清楚。HER2遗传异质性包括肿瘤内异质性和肿瘤间异质性。肿瘤内异质性是指肿瘤细胞的HER2基因状态在单个肿瘤中的同一或不同区域出现的差异。肿瘤间异质性是指在原发肿瘤和转移肿瘤之间的差异。已有研究证实HER2遗传异质性确实存在于乳腺癌中，从而影响对HER2结果的判断，继而影响针对HER2的靶向治疗的选择。随着对遗传异质性研究的深入，对于HER2异质性的判断标准也逐步形成了规范。但是，即使采用同样的标准对HER2遗传异质性进行研究，其发生率在各个试验中的结果也不尽相同，并且HER2遗传异质性与临床特征的相关性也不明确。目的本研究旨在明确HER2遗传异质性准确的发生率，并且研究HER2遗传异质性是否与某些临床特征有相关性，进而研究HER2遗传异质性的产生是否会对HER2下游信号通路发生影响。方法1、采用Meta分析方法，使用计算机检索同时辅以其他检索方法，收集所有有关HER2遗传异质性的研究。由两位研究人员分别独立进行文献筛选和资料提取，并使用Cochrane协作网提供的Review Manager5.1版进行Meta分析，得出关于HER2遗传异质性研究的总体结果。2、根据Meta分析结果选取上海长海医院浸润性乳腺癌标本96例，根据筛选要求选出30例HER2交界性结果的病理资料，通过FISH检测方法，判断HER2遗传异质性的发生率，并结合临床资料进行相关性分析研究。结果1、根据Meta分析结果显示，7个纳入研究中总共纳入病例11448例，其中3192例出现HER2遗传异质性，占27.88%。2、Meta分析研究证实HER2遗传异质性或许是导致IHC和FISH检测出现交界性结果的原因，并且发现HER2遗传异质性对FISH检测产生交界性结果的影响更大。分析研究也发现，HER2遗传异质性对于HER2阳性结果不产生影响。3、本实验部分测得HER2遗传异质性的发生率在HER2交界性结果中的约53.3%，并且发现在HER2交界性结果的病例中，存在HER2遗传异质性的病例，雌激素受体阳性率较不存在HER2遗传异质性的病例低，其相关性存在统计学意义。而与年龄、病理类型、肿块大小、肿瘤组织级别、孕激素受体、Ki-67等不存在具有统计学意义的相关性。结论HER2遗传异质性虽然确实存在于乳腺癌中，但是由于对HER2判断标准的更改、17号染色体多倍体现象等，使HER2遗传异质性的定义及判断标准难以统一。其作为判断预后的独立因素仍存在争议。我们认为，对HER2遗传异质性的研究首先要采用更新的、统一的、独立的判定标准。其次，在标准统一之后，对于疑难复杂病理需诊断采用更为准确的检测方法。再次，对于HER2遗传异质性的研究应更多的结合临床资料，尤其是结合曲妥珠单抗治疗的临床试验，以明确HER2遗传异质性对于药物疗效、耐药性等的临床意义。最后，HER2遗传异质性的研究结合信号通路、肿瘤浸润性淋巴细胞、循环肿瘤细胞、循环肿瘤细胞DNA的研究，能为更精准的抗HER2治疗提供依据及理论基础。