髓样细胞触发性受体-2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2,TREM2)是近年来发现与晚发型阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)相关的基因,其编码区R47H突变显著增加AD的发生风险。TREM2作为一次跨膜免疫相关受体,在中枢神经系统中主要表达于小胶质细胞并参与炎症反应及吞噬功能。最新研究表明TREM2与小胶质细胞凋亡及存活相关。但目前关于TREM2在AD中的生理功能、以及突变加剧AD发生风险的分子机制尚未可知。TREM2的胞外端可被ADAM 10酶切割产生可溶性TREM2蛋白(soluble TREM2,sTREM2)。研究表明,在AD的临床前阶段,sTREM2在脑脊液中的蛋白水平显著增加,并且与AD的脑脊液标志物——磷酸化Tau及总Tau蛋白的水平成正相关。这表明sTREM2可能调节着AD的发生及发展,但是目前对于sTREM2的的生理功能了解甚少。在本研究中,我们利用野生型及Trem2敲除的原代小胶质细胞发现,sTREM2蛋白能够有效抑制两种小胶质细胞的凋亡,从而显著增加小胶质细胞的生存能力。我们的研究还发现sTREM2在小胶质细胞中显著增加IL-1β、IL-6及TNF-α等炎症因子的表达,并诱导小胶质细胞的活化状态。有趣的是,sTREM2的上述功能均不依赖于内源全长的TREM2蛋白。我们的研究进一步表明,sTREM2在小胶质细胞中通过PI3K/Akt信号通路抑制小胶质细胞的凋亡,而通过NF-1kB信号通路促进炎症反应。与AD相关的TREM2的R47H和R62H突变削弱sTREM2在炎症反应及细胞存活中的功能,表明这些突变损害了 sTREM2的生理功能。最后我们通过小鼠脑立体定位将sTREM2蛋白注射到海马区域发现,sTREM2显著增加大脑内炎症因子的表达并诱导小胶质细胞的活化。综上所述,我们的研究利用体内、体外系统首次揭示了 sTREM2的生理学功能,这些研究为靶向sTREM2的AD治疗提供了重要的理论依据。