目的:1.建立大鼠士的宁急性中毒模型,通过代谢组学技术寻找血浆中士的宁中毒的生物标志物,分析士的宁的毒理机制。2.建立健康大鼠和去势大鼠士的宁急性中毒模型,比较士的宁在雌雄大鼠体内的代谢差异,通过代谢组学技术分析士的宁在雌雄大鼠体内差异代谢的原因。方法:1.雌雄SD大鼠各20只,分别随机分为实验组和空白对照组,实验组经口给药1/4LD50硝酸士的宁水溶液,空白对照组经口给药等剂量水,于给药后30 min、120 min、720 min眼眶静脉取血并离心获得血浆,使用高效液相色谱-飞行时间质谱检测血浆中代谢物的变化。通过变异倍数分析、主成分分析、偏最小二乘判别分析、正交偏最小二乘判别分析等统计学方法进行数据分析,并根据分析参数筛选差异代谢物,寻找有意义的生物标志物,同时利用KEGG数据库进行生物信息学分析,研究士的宁中毒相关代谢通路及毒性机制。2.雌雄SD大鼠各6只,摘除睾丸和卵巢作为去势大鼠组,另取雌雄SD大鼠各6只,作为健康大鼠组,分别经口给药1/4LD50硝酸士的宁水溶液,分别于给药后5 min、10 min、15 min、30 min、45 min、1 h、1.5 h、2 h、4 h、6 h、8 h、12 h、24 h、48 h眼眶静脉取血,并分离血浆,使用高效液相色谱-串联质谱检测血浆中士的宁和士的宁N-氧化物浓度。使用IBM SPSS Statistics 26统计软件分析雌雄大鼠之间数据差异,使用DAS3.2.8药代动力学软件建立药代动力学模型并对雌雄大鼠药代模型参数进行比较。比对分析健康雌雄大鼠的代谢组学数据,分析雌雄大鼠染毒士的宁后血浆代谢谱的差异,分析士的宁在雌雄大鼠体内差异代谢的原因和机制。结果:1.从雌性大鼠血浆中筛选出24种可能与士的宁中毒相关的差异代谢物,从雄性大鼠血浆中筛选出26种可能与士的宁中毒相关的差异代谢物,均以氨基酸及其衍生物为主;经KEGG分析共得到12条可能与士的宁代谢相关的代谢通路,包括坏死性凋亡、鞘脂类代谢、鞘脂类信号通路、甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸的代谢、ABC转运蛋白、苯丙氨酸代谢、精氨酸和脯氨酸代谢、亚油酸代谢、氨基酸的生物合成、氨酰-t RNA生物和嘧啶代谢。2.无论是健康大鼠还是去势大鼠,雌雄大鼠血浆中士的宁浓度均存在差异,士的宁N-氧化物的差异不具有统计学意义;雌性大鼠体内士的宁的达峰浓度和吸收速率均高于雄性大鼠,代谢速率低于雄性大鼠。相对于健康大鼠,去势大鼠体内士的宁的吸收速率和代谢速率明显变慢,血浆中达峰浓度明显降低,雄性为正常大鼠的38.787%,雌性为正常大鼠的38.524%。代谢组学分析共筛选出22种可能与雌雄大鼠体内士的宁差异代谢相关的代谢物,得到9条可能引起士的宁在不同性别大鼠体内差异代谢的代谢通路,包括ABC转运蛋白、嘧啶代谢、亚油酸代谢、类固醇生物合成、细胞铁死亡等。结论:1.基于高效液相色谱-飞行时间质谱代谢组学技术对大鼠血浆中与士的宁急性中毒相关的代谢物进行了筛选,可以考虑将1-十四酰-2-羟基卵磷脂和醋酸炔诺酮作为雌性大鼠士的宁中毒的生物标志物,将1-十四酰-2-羟基卵磷脂和D-塔格糖作为雄性大鼠士的宁中毒的生物标志物。士的宁可能通过影响机体鞘脂类代谢,嘧啶代谢、多种氨基酸代谢等,引发机体代谢紊乱,干扰多个器官和系统的正常生理功能。2.士的宁在雌雄大鼠体内的代谢存在差异,性激素可能参与士的宁的代谢,但可能不是造成士的宁差异代谢的主要因素;代谢组学分析显示雌雄大鼠染毒士的宁后血浆中代谢谱变化存在较大差异,ABC转运蛋白表达、嘧啶代谢、亚油酸代谢、类固醇生物合成、细胞铁死亡等代谢通路的表达差异可能是引起士的宁差异代谢的原因。