背景与目的：结直肠癌是结肠癌和直肠癌的统称,是指包括升结肠,横结肠,降结肠,乙状结肠及直肠部上皮细胞的恶性肿瘤。根据既往文献报道,大肠癌的发病率从高到低依次为直肠、乙状结肠、盲肠、升结肠、降结肠及横结肠,且近年发现,结肠癌有向近端(右半结肠)发展的趋势。结直肠癌的发病原因不明,目前认为,与饮食习惯,遗传,环境因素等都有关系。结直肠癌的临床分型和分期,一般参考gaUICC指南。在最新的UICC指南中,结直肠癌的病理学分型主要根据浸润深度(T分期)、淋巴转移情况(N分期)和是否有远端转移(M分期)来进行分期。肿瘤分期的目的是通过检查明确肿瘤的范围,提供预后的情况并指导治疗方案的确定。结直肠癌的分期是参照外科手术切除后,病理组织标本和病理学检查为基础,进行的病理学分期。目前,国际上一般认为结肠癌的分期标准是参考国际抗癌联盟(UICC)和美国肿瘤联合会(AJCC)联合制定的TNM分期法和改良版DUKES分期法[8]。在TNM分期中,Ⅰ～Ⅲ期：原发肿瘤(T)分期：Tx：原发肿瘤无法评估；T0：没有原发肿瘤的证据；Tis：原位癌：上皮内癌或粘膜内癌未穿透粘膜肌层而达粘膜下层；T1：肿瘤侵及粘膜下层；T2：肿瘤侵及肠壁固有肌层；T3：肿瘤侵透固有肌层并侵达浆膜下,或原发病灶位于无浆膜层的结肠、直肠时、肿瘤已侵达结肠旁或直肠旁组织；T4：肿瘤已穿透腹膜或直接侵入其他脏器*。(注：*如肿瘤和其他脏器(包括其他结肠和直肠段)发生粘连为T4;如粘连处镜下检查未发现肿瘤细胞为pT3;血管(vascular)和淋巴管(lymphatic)侵润可使用V和L注明)Ⅳ期：淋巴结转移(N)分期：Nx：区域淋巴结无法评估；N0：区域淋巴结无转移；N1：1-3个区域淋巴结转移：N2：≥4个区域淋巴结转移。远处转移(M)分期。M0：无远处转移；M1：有远处转移等。临床上习惯将结直肠癌按照病情的发展程度相对于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分为早,中,晚三个阶段,其中,中期也成为进展期结直肠癌,晚期患者多伴有远处转移,因此也成为转移性结直肠癌(mCRC)。但这种分期方法并不能指导临床手术或诊断,只作为一种对结直肠癌分期的通俗方法。一般认为,转移性结直肠癌的患者预后不良,五年生存率只有5%,且预后情况与转移的部位,转移的脏器,转移的程度密切相关。对于转移性结直肠癌临床特点的研究最重要的临床意义在于,可以根据病理类型和转移程度对进一步的化疗方案进行选择,并且对于患者预后的估算,也由一定参考价值,具有一定的临床指导作用。本研究建立在既往研究的基础上,结合我们在临床实践中遇到的某些问题,如我国患者结直肠癌的主要转移部位及器官,主要病理类型。通过结直肠内镜检查,腹部B超检查,肿瘤标记物以及其他临床及实验室检查,以及病理检测结果综合确诊转移性结直肠癌的患者的各种临床资料进行统计分析与综合判断,从而全面掌握我国患者转移性大肠癌的主要转移部位,主要累及器官及各种病史和大肠癌发病的关系等一般临床情况有一整体的认知。方法：本研究为前瞻性研究。我们142名通过临床检查,影像学检查,化验室检查,病理学检查等确诊转移性结直肠癌的中国患者,收集患者临床资料,包括年龄,性别,身高,体重,BMI,病理学分型分期,转移部位,以及红细胞数量,血色素含量,CEA, CA19-9, AFP等,并进行统计分析,从而对中国转移性结直肠癌患者的临床特征有一初步认识。在此基础上,通过多元线性关系,分析出具体影响因素以及这些影响因素之间的相关性。结果：在142名转移性结直肠癌患者中,通过超声发现,有47名患者发生肝转移,8名患者发生淋巴结转移,15名患者既有肝转移又有淋巴结转移,其余72名患者均为其他部位转移。病理学结果显示,142名患者中,有93(93/142)例为腺癌,其他组织学类型的包括粘液癌27(27/142)例,未分化癌18(18/142)例,鳞状细胞癌2(2/142)例。在142名转移性结直肠癌患者中,直肠癌33(33/142)例,左半结肠癌87(87/142)例,右半结肠癌22例(22/142)；左半结肠癌中,腺癌患者51(51/87)例,粘液癌患者20(20/51)例,未分化癌16(16/51)例；右半结肠癌患者中,腺癌16(16/51)例,粘液癌患者4(4/22)例,未分化癌患者2(2/22)例；直肠癌患者中,28例为腺癌,2例为鳞状细胞癌,3例为粘液细胞癌,使用Fisher检验发现二者之间无显著差异(P>0.05)：进而对术后再次复发者进行问卷调查,发现在142例入组患者中,有53例为术后复发,其中41例为左半结肠癌患者,12例为直肠癌患者,所有入组的右半结肠癌患者均为首次诊断,并已发生转移。我们将入组观察转移性结直肠癌患者CEA水平与患者的性别,年龄,体重,身高,BMI, TNM分期,T分期,及淋巴结转移,分化程度,肿瘤大小,淋巴结转移,是否接受手术等指标进行COX多因素回归模型分析发现,BMI, TNM分期,T分期,及淋巴结转移等指标均与OS水平明显相关(P<0.05)。结论：1.转移性结直肠癌患者,以腺癌为主要的病理组织类型,主要转移部位为肝转移；2.转移性结直肠癌患者中,左半结肠癌的检出率较高,但左半结肠癌与右半结肠癌之间的病理学分型均以腺癌为主。3.COX多因素回归模型提示,BMI, TNM分期,T分期,及淋巴结转移等指标均可以影响总生存期(P<0.01)。背景：转移性结直肠癌的患者,在临床诊断明确病理分期的条件下,对于结直肠癌的治疗在基础化疗之上,根据患者不同的耐受化疗药物的程度制定出个体化的治疗策略。在治疗开始前,对于已经发生远处转移的结直肠癌患者来说,在局部切除前,是否需要使用辅助治疗,病人对手术的耐受程度,对麻醉的耐受程度,是否合并其他疾病,如心脑血管疾病病史,以及术中可能发生的种种情况,等等这些都需要治疗前进行详细评估,以最大程度规避可能发生的手术危险。在结直肠癌的治疗上,Ⅰ期及Ⅱ期结直肠癌,通常采用手术切除结合术后辅助治疗的方法。通过外科手术切除治疗直肠癌是最传统也是最经典的治疗方式,基本的手术术式称为“全直肠系膜切除术”,手术的主要内容包括：(1)切除直肠及直肠周围系膜;(2)清扫直肠周围淋巴结,从而最大程度的减少体内癌组织的水平与发生远处转移的可能。目前已经有多项研究表明,肿瘤与外科手术认为造成的切口边缘的距离应大于1mm。如果距离小于等于1mm,发生结直肠癌复发和转移的风险相应增加。如果,肿瘤扩散超过直肠系膜,则相应的淋巴结清扫范围也应当有条件的增加。多数患者可以通过术后化疗进行医治。目前,临床上对于转移性结直肠癌的患者,往往需要综合评估。如果转移性结直肠癌患者的一般情况较好,转移范围只限于盆腔及远端消化道者,一般也兼用手术切除结合术后辅助化疗的方法。但是多数远处转移者,由于病史较长,患者多数呈恶病质,常合并消化道出血,大便隐血,血色素较低等情况,手术治疗对于患者创伤较大,通常认为,对于转移性结直肠癌治疗,应以辅助治疗为主。有学者认为,对于术前检查均未提示转移的患者,也需要进行辅助治疗的具体详细的临床评价。目前临床常用的化疗药物主要有以下6个大类,6大类化疗药物及其代表药物简要如下：(1)烷化剂：环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)和异环磷酰胺(isophosphamide,IFO),多用于乳腺癌的化疗；(2)抗生素类代表药物有多柔比星(doxorubicin,DOX),表柔比星(Epirubicin,EPI),吡柔比星(pirarubicin, THP),平阳霉素(pingyangmycin,PYM)等。抗生素类药物通过阻断DNA合成和转录,因此可以广泛作用于各种组织器官的肿瘤治疗。(3)植物碱类代表药物如长春新碱(incristine,VCR),长春瑞滨(vinorelbine,VNR),依托泊苷(etoposide,EP),替尼泊苷(teniposide,TP)。主要对细胞的有丝分裂发生抑制作用。可作用于生殖系统肿瘤,血液系统肿瘤等(4)激素类主要包括他莫昔芬(tamoxifen),来曲唑(letrozole)等,主要用于对女性生殖系统肿瘤的化疗。主要作用机制是对收激素调节影响的肿瘤发挥作用。(5)其他类主要有卡铂(carboplatin,CP),顺铂(cis-platinum),奥沙利铂(oxaliplatin)等。铂类化疗药物可以治疗多种肿瘤,包括胃癌,肝癌,卵巢癌,乳腺癌。在转移性结直肠癌的治疗中,也较为常见。此外,一项旨在研究贝伐单抗联合以5-Fu为基础的化疗在治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性试验中,科学家们发现接受5-FU/LV+贝伐单抗5mg/kg的患者在无病生存期和方面显著好于未接受贝伐单抗的患者。且差异具有统计学意义(P<0.05)。除此之外,其他的化疗方案还包括,在ⅡB期及Ⅲ期患者中,也可以使用mFOLFOX6的化疗方案进行治疗。目前,5-Fu+亚叶酸(leucovorin,CF)是国际上公认的,在治疗转移性大肠癌中,有效率最高的药物配伍方案。并已在世界范围内被认为是结直肠癌化疗的标准疗法。5-Fu的给药方法比较特殊,一般采用长时间持续灌注给药(persistant venous infusion,PVI)的疗法。所谓长时间持续灌注给药是指,在一段较长的时间内,通过小剂量,长时间,持续灌注式的给药方式,从而使药物的作用相对连贯,使用PVI最显著的特点在于[22],避免了短期内大量给药给组织和器官带来的毒害,另一方面,PVI疗法可以使患者体内的血药浓度(blood concentration)保持一个相对稳定的状态。除了PVI外,对于化疗药物的使用,特别是5-Fu的使用还推荐使用“时辰疗法”(chrono-chemotherapy)。Yang等曾经报道,在口腔鳞状上皮细胞癌(oral squamous cell carcinoma)中,在一天不同时段给予奥沙利铂治疗,可以有效改善患者出现皮疹等不良反应。根据Halberg的报道,时辰疗法是指根据抗肿瘤药物的药效、耐受性和昼夜之间疗效的差异,在对细胞产生最小毒性的时间内用药。此种疗法能增加机体对药物的耐受性,加大化疗药物的剂量,又能最大程度地减少药物的毒副作用。这种昼夜交替的给药方式,不仅在结直肠癌的化疗中使用,也可以用于乳腺癌,胃癌,食道癌的治疗。在结直肠癌的化疗中,不管使用哪种化疗方案,我们需要达到的目的都在于杀灭手术无法清除的微小病灶,减少复发,提高生存率。因此转移复发可能较大的肿瘤患者术后均应接受化疗。传统的观念是：对于结肠癌,仅Ⅲ期行化疗可延长生存期,是化疗的适应证；而对于直肠癌,Ⅰ期也不需要进行化疗,Ⅱ、Ⅲ期术后最好同时进行化疗和放疗。Michael等研究了各种结直肠癌化疗方案的效价比,结果发现对所有的Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌进行辅助化疗最为合理。以5-Fu为基础的化疗方案,在化疗时限上,一般需要充分结合患者的病情,药物治疗改善的情况,药物售价,药物的疗效以及患者生存质量等息息相关,因此一般化疗的时限存在很大的个体化差异。目前国际上通常认为,在5-Fu为基础的化疗中,大多数有效的治疗方案都是对结直肠癌积极治疗一年的基础上。当前,国际上将5-Fu +CF联合治疗6个月作为转移性结直肠癌术后化疗的标准方案之一,其机制为5-Fu可阻碍肿瘤细胞DNA合成,而该过程需要叶酸参与,CF恰好提供了这一反应元素,增加细胞内活性叶酸的浓度。一般情况下,静脉CF给药可在2小时内达到峰浓度,因此,5-Fu与CF交替应用能取得较好的治疗效果。。关于转移性结直肠癌的化疗策略,目前国际上主要推荐使用5-Fu+四氢叶酸(leucovorin,CF)的为基础的治疗方案。这种治疗方案的优势在于,5-Fu的价格经济实惠,多数患者都可以承受,因此对于化疗的依从性较高,并且早期应用5-Fu,对肿瘤,尤其是腺癌,鳞癌等抑制效果较好,广泛用于乳腺癌,卵巢癌,绒毛膜上皮癌,子宫颈癌,膀胱癌等肿瘤的治疗中。这是因为,5-Fu为尿嘧啶的同类物质,而尿嘧啶是核糖核酸的一个主要成分之一,5-Fu可以通过对脱氧核糖尿甘酸的阻断,进而抑制其在细胞内的胸苷酸合成酶作用下,转化为胸苷酸,进而抑制肿瘤细胞的DNA合成,此外,也可以通过类似的机制影响RNA的合成和转录。但是5-Fu但是这种化疗方案也存在一定的局限性,最主要因为5-Fu的作用机制特异性较差,在对肿瘤细胞杀伤的基础上,对正常的组织细胞也具有一定的杀伤作用,其次还有局限性在于,长期使用5-Fu的患者,会增加肿瘤细胞对药物的耐受性,即,使用相同剂量的药物进行治疗后,患者体内的肿瘤细胞不能减缓或者抑制其增殖。5-Fu的副作用主要可使体内的维生素B12含量明显减低,因此,一般建议在5-Fu的使用中配合使用叶酸或其类似物,以改善维生素B12减少引起的巨幼红细胞性贫血。因此,临床上通常建议,在使用5-Fu化疗的同时,应随访检查患者的血象,监测维生素B12水平。此外,临床上其他常用与5-Fu联合使用的药物还包括,(1)顺铂：可使细胞内DNA链断裂,使得双链DNA减少,并使胸苷酸合成酶受到抑制；(2)人参皂苷rh2：人参皂苷从天然人参中提取,副作用较小,主要作用机制是由于其既具有亲水性,又具有亲油性,故而可以穿透细胞表面的磷脂双分子层,进入肿瘤细胞内部发挥杀伤作用。联合应用时可以明显改善5-Fu造成的药物的毒副作用,降低肿瘤细胞的耐药水平。此外,除了通常的化疗药物,还有一类靶向治疗药物,对转移性结直肠癌的治疗也可以发挥作用。靶向治疗药物是指针对肿瘤细胞表面特异性的蛋白质分子,通过分子之间或者药物和分子之间的作用,从而抑制肿瘤细胞恶性增殖的药物。贝伐单抗在转移性结直肠癌患者化疗中发挥作用。贝伐单抗也叫阿瓦斯汀(Bevacizumab, Avastin)是重组的人源化单克隆抗体。其主要作用方式是通过体内、体外检测系统证实IgG1抗体能与人血管内皮生长因子(human vascular endothelial growth factor,hVEGF)结合并阻断其生物活性。阿瓦斯汀可在体外和体内试验中,通过结合VEGF,从而防止其和内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合。血管生成模型的细胞实验中,研究表明,阿瓦斯汀可以通过VEGF与其受体结合导致内皮细胞增殖和新生血管形成。在前人研究的基础上,我们发现,尽管对于转移性结直肠癌的化疗方案和化疗药物层出不穷,但是,在人群中,贝伐单抗+伊立替康+5-氟尿嘧啶及亚叶酸这种药物配伍方式的临床证据还并不充分。在本研究调查了使用贝伐单抗+伊立替康,5-氟尿嘧啶及亚叶酸。在中国转移性结直肠癌患者的二线化疗选择。基于此,在梳理前期大量文献报道及转移性结直肠癌的治疗领域前沿的基础上,我们设计并应用本化疗方案,对转移性结直肠癌的患者采用5-Fu为基础的化疗方案,联合贝伐单抗,伊立替康及亚叶酸。方法：在第一部分研究的基础上,我们对此前入组的142名转移性结直肠癌患者进行药物疗效评价。所有入组患者在接受FOLFIRI及FOLFIRI-B方案前,均在本中心接受过奥沙利铂基础化疗且疗效欠佳,但所有患者均没有使用贝伐单抗进行治疗的用药史。入组患者被随机分配到两组接受贝伐单抗(10mg/kg)+FOLFIRI,或单独使用FOLFIRI.在FOLFIRI-B组,患者每两周使用贝伐单抗(10mg/kg)+FOLFIRI。观察患者对药物的反应率和存活率。结果：2010年6月至2014年5月,65名患者被分配到FOLFIRI-B组,77人被分到FOLFIRI单纯治疗组。FOLFIRI-B治疗组,中位无进展生存期(PFS)是8.5个月(95%可信区间,5.8至10.5个月)。FOLFIRI单纯治疗组的中位无进展生存期为5.1个月(95%可信区间,2.7至9.8个月)FOLFIRI-B组中位总生存(OS)是15.2个月(95%可信区间,11.8至19.4个月)；FOLFIRI单纯治疗组中位总生存是11.3个月(95%可信区间,6.7至16.5个月)。结论：1.接受二线化疗的中国转移性结直肠癌患者中,使用FOLFIRI-B方案的疗效明显优于单独使用FOLFIRI。2. FOLFIRI-B可以作为一种辅助治疗的方法,安全性较好。在转移性结直肠癌患者中进行临床应用。