【摘 要】
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细菌可厌氧靶向肿瘤乏氧区域,并具有容易基因改造、价格低廉且制备简单等优点,这使细菌治疗成为一种富有潜力的肿瘤治疗方法。同时,随着对肿瘤微环境的深入了解,可激活抗肿瘤免疫应答的免疫疗法成为抗肿瘤研究的研究热点之一。大量研究表明,细菌对免疫系统具有一定的激活作用。受此启发,本文拟将细菌治疗与极化肿瘤相关巨噬细胞疗法相结合,再辅以化疗药物引起的免疫原性细胞死亡,三者共同促进肿瘤中的CD4+T细胞和CD8
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（51725303,52033007,52073236）；
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细菌可厌氧靶向肿瘤乏氧区域,并具有容易基因改造、价格低廉且制备简单等优点,这使细菌治疗成为一种富有潜力的肿瘤治疗方法。同时,随着对肿瘤微环境的深入了解,可激活抗肿瘤免疫应答的免疫疗法成为抗肿瘤研究的研究热点之一。大量研究表明,细菌对免疫系统具有一定的激活作用。受此启发,本文拟将细菌治疗与极化肿瘤相关巨噬细胞疗法相结合,再辅以化疗药物引起的免疫原性细胞死亡,三者共同促进肿瘤中的CD4+T细胞和CD8+T细胞的募集与激活,用于增强肿瘤免疫治疗效果。首先,制备了包载免疫佐剂雷西莫特（Resiquimod,R848）的PLGA-R848（PR848）纳米颗粒和化疗药物阿霉素（Doxorubicin,DOX）的PLGA-DOX（PDOX）纳米颗粒。再通过静电吸附作用,将PR848负载在大肠杆菌MG1655表面制备了载纳米颗粒的大肠杆菌（Ec-PR848）。透射电镜（TEM）、荧光显微镜（FM）、紫外分光光度计（UV-vis）的表征结果证明,在保留大肠杆菌细菌活性的同时可以将纳米颗粒成功负载在大肠杆菌表面。随后,细胞流式仪（FCM）和免疫荧光染色对钙网蛋白表达的检测结果均显示PDOX纳米颗粒可在体外诱导免疫原性细胞死亡。用FCM和酶联免疫吸附测定（ELISA）评价了Ec-PR848对小鼠源腹腔巨噬细胞的极化效果,其表型由M2型转变为M1型,促炎症细胞因子TNF-α和IL-6的分泌量增加。在巨噬细胞和肿瘤细胞共培养实验中,联合施用Ec-PR848和PDOX的实验组具有最强的体外肿瘤细胞毒性。最后在Balb/c小鼠原位4T1乳腺癌模型中考察了Ec-PR848的靶向性、Ec-PR848和PDOX联合使用后体内抗肿瘤免疫应答的激活情况以及体内的抗肿瘤效果。结果显示,Ec-PR848尾静脉给药后在厌氧靶向的作用下可靶向至肿瘤部位并在肿瘤中富集;联合使用Ec-PR848与PDOX组肿瘤中M1型巨噬细胞与M2型巨噬细胞的数量比值最大,具有最优的极化效果和免疫激活效果;同时,Ec-PR848与PDOX联用组具有最高的抑瘤率,这说明低剂量化疗药物引发的肿瘤相关抗原释放可以很好地提高基于肿瘤相关巨噬细胞极化疗法的免疫治疗疗效。
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