研究背景癌症是全球主要的死亡原因之一,给人类健康和社会带来了巨大的负担。癌症相关的生物标志物检测,有望实现对肿瘤患者进行及时预警,改善患者治疗效果,降低癌症死亡率。因此,发现高敏感高特异性的癌症诊断生物标志物至关重要。已有大量研究发现不同癌症之间可能存在共同的遗传机制,提示可能存在针对泛癌的生物标志物。研究目的本研究通过对不同癌症组织及其癌旁组织的转录组表达谱分别开展共性和特异性分析,拟鉴别出针对多种肿瘤的生物标志物,用于肿瘤的诊断及潜在广谱抗癌药的筛选。同时加深对癌症发生发展规律的理解,为肿瘤患者的及时诊断和治疗方案提供借鉴和指导。研究方法本研究基于癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）数据库和基因型-组织表达（Genotype-Tissue Expression,GTEx）数据库中的转录组数据,对TCGA中28种实体瘤的9,213个肿瘤及对应的723个癌旁组织样本和GTEx中相对应组织的7,008个正常样本的转录组数据进行差异表达分析。随后对得到的差异表达基因进行蛋白质-蛋白质相互作用（Protein–protein interactions,PPI）网络的构建,并根据连接度排序获得了前20个高度关联的上调及下调的枢纽（hub）基因。利用10个上调的hub基因使用Lasso（Least absolute shrinkage and selection operator）回归模型构建泛癌诊断分类器,区分肿瘤和癌旁组织。通过基因表达分析互动分析2（Gene Expression Profiling Interactive Analysis 2,GEPIA2）对hub基因进行生存分析,探究这些hub基因与癌症患者总生存期的相关性,推测这些hub基因的表达对癌症发生发展可能的影响。此外,通过使用统一流形逼近与投影（Uniform Manifold Approximation and Projection,UMAP）获得各肿瘤高表达的基因,并筛选出其与癌旁组织差异表达的基因作为特征值用以区分特定肿瘤和其他肿瘤。最后,通过基因组癌症分析数据库（Gene Set Cancer Analysis,GSCA）,对hub基因进行药物敏感性分析。此外,我们还根据肿瘤突变负荷（tumor mutation burden,TMB）在不同肿瘤中的情况,以及免疫检查点相关基因（immune checkpoint genes,ICGs）在不同肿瘤中的表达谱,对具体肿瘤是否适合免疫检查点抑制剂阻断进行预测。研究结果1.本研究在28种肿瘤中共鉴定了包含lnc RNA在内的25,911个差异表达基因（differentially expressed genes,DEGs）。其中,有12个基因在28种实体瘤均差异表达,214个上调和186个下调的差异表达基因存在于80%以上的研究肿瘤中。2.构建的区分肿瘤与癌旁组织的分类器在训练数据及外部独立数据集的分类效果均良好,可有效区分肿瘤和癌旁组织（其中训练集中AUC达到0.89）。而另一方面,在具体肿瘤中高表达且与其癌旁组织差异表达的基因可用于区分特定肿瘤和其他肿瘤,表现优异（AUC＞0.90）。3.本研究基于hub基因鉴别出几种潜在的针对泛癌的广谱抗癌药物:RDEA119、trametinib、selumetinib、PD-0325901、17-AAG和FTI-277。并根据其TMB和ICGs特征,筛选出可能适合进行免疫治疗的癌症患者人群,这为治疗前对肿瘤患者的治疗方案选择提供了参考。结论本研究通过对大规模的癌症转录组数据开展生物学分析,获得了不同癌症中共有的差异表达基因。确定了一组在多种类型癌症中共有的生物标志物,可有效区分肿瘤与癌旁组织,有望为癌症的诊断和精准治疗提供参考。另外,我们还获得了各个肿瘤组织中高表达的基因,可用于区分特定肿瘤和其他肿瘤。最后,预测了一些可用于癌症治疗的潜在广谱抗癌药,以及对可能适合免疫治疗的癌症患者人群进行了筛选,为癌症的治疗提供了理论参考。