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人类免疫缺陷病毒I型(HIV-1)是引起艾滋病(AIDS)的主要病原体。以HIV-1逆转录酶(HIV-1 RT)为靶点,设计高效低毒RT抑制剂已成为抗艾滋病药物研究领域的热点。其中,二芳基嘧啶类(DAP Ys)非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)更是被业界广泛关注。目前有五种NNRTIs被FDA批准用于AIDS临床治疗,其中依曲韦林(Etravirine)和利匹韦林(Rilpivirine)都属于DAPYs。本课题组前期对DAP Ys左翼芳环与嘧啶母核的连接基进行了系统的结构修饰,得到一批高活性且具有强抗耐药性抗HIV化合物。本论文结合DAP Ys已有的构效关系,利用计算机辅助药物设计手段,对DAP Ys左翼连接基进行进一步结构修饰,设计合成了三大系列DAP Y类化合物。(1)在CH(OH)连接基上引入疏水性烃基,合成得到一系列CR(OH)-DAP Ys目标化合物FDUla-r,活性测试结果表明,大部分化合物对野生型HIV-1展示中等程度的抑制活性(EC5o=7.21～0.067μM),其中化合物FDUld抗HIV活性最强且具有较高的选择指数(EC50=0.067 μM, SI=592),是参考药物地拉韦啶的12倍,奈韦拉平的1.5倍。然而,所有目标物对双变异病毒株K103N+Y181C均未展示明显的抑制活性。(2)在CH2连接基上引入一个卤原子(氯、溴),合成得到一系列CHX-DAPYs目标化合物FDU2a-s,活性测试结果表明,所有化合物对野生型HIV-1显示良好的抑制活性(EC50=7.88～0.005μM)。化合物FDU2f和FDU2g抗HIV活性低达纳摩尔级别且具有很高的选择指数,EC5o值分别为0.005μM、0.009μM。S1分别为5162、3106；明显优于参考药物地拉韦啶、奈韦拉平和拉米夫定,并与齐夫多定、依非韦仑相当。其中FDU2g对K103N+Y181C还展示中等强度的抑制活性(EC5o=8.2μM),具有进一步深入研究开发的价值。(3)在CH2连接基上引入缩氨基脲结构,合成得到一系列C(=NNHCONH2)-DAPYs目标化合物FDU3a-w,活性测试结果表明,大部分化合物对野生型HIV-1抑制活性较差(EC50=>54.11～0.002 μM)。然而,令人惊喜的是化合物FDU3k却展现极强的抗野生型HIV-1活性(EC50=0.002μM, SI=800),与参考药物依曲韦林活性相当,该化合物对HIV-1 RT(WT)酶显示出很强的抑制作用(IC50=0.030 μM).所有目标物对双变异病毒株K103N+Y181C均未展示明显的抑制作用。本论文对CHX-DAP Ys目标化合物FDU2a-s进行了三维定量构效关系研究,包括比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA),建立了具有较高预测能力的3D-QSAR模型,为进一步合理设计和开发高效HIV-1 RT抑制剂提供了可靠的理论依据。