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目的:18kDa转位蛋白(Translocator Protein 18 kDa;TSPO)在中枢神经系统主要在胶质细胞线粒体外膜表达,它的主要功能之一是促进胆固醇进入线粒体内进而转化为孕烯醇酮,而孕烯醇酮是所有内源性神经类固醇的前体物质。神经类固醇作为神经系统重要的神经递质作用于多种受体从而调节情绪和应激反应。研究表明,AC-5216是TSPO的一种选择性配体,它具有显著的抗焦虑-抑郁作用已被国际公认。YL-IPA08是军事科学医学研究院毒物药物研究所对AC-5216进行结构优化后重新合成筛选的新型化合物,前期研究表明,YL-IPA08在多种动物模型上具有显著的抗焦虑抑郁作用,并且不会产生苯二氮卓类药物的副作用。截至目前有关YL-IPA08与产后抑郁症的研究未见报道,本研究旨在探讨TSPO配体YL-IPA08对PPD大鼠焦虑抑郁样行为的影响,并利用分子生物学手段揭示其潜在作用机制,为PPD的治疗提供新策略。方法:采用激素模拟妊娠(hormone-simulat pregnancy;HSP)后激素停撤的方法构建PPD大鼠模型,在连续慢性给药治疗后,在多时间点利用旷场实验(open field test,OFT)、高架十字迷宫(elevated plus maze,EPM)、糖水偏爱实验(Sucrose preference test,SPT)和强迫游泳实验(forced swimming test,FST)这些行为学测试评价YL-IPA08的抗焦虑-抑郁活性,再通过实时定量PCR、Western-blot和酶联免疫吸附试验等分子生物学手段试图阐明其潜在的作用机制。结果:(1)OFT中与假手术组相比,造模后PPD大鼠跨格次数和直立起身次数均没有统计学差异(P>0.05),YL-IPA08连续慢性给药4天、21天后,PPD大鼠跨格次数和直立起身次数均无统计学差异(P>0.05)提示造模和受试药物均不影响大鼠自发活动;EPM中与假手术组相比,在不影响总入臂次数情况下,模型组大鼠进入开臂次数和时间明显下降(P<0.05,P<0.01),提示大鼠表现出焦虑样行为,在YL-IPA08连续慢性给药5天、22天后能逆转上述行为(P<0.05,P<0.01),PPD大鼠焦虑样行为得到缓解;SPT中与假手术组相比模型组大鼠的糖水偏嗜度显著下降(P<0.05)提示模型组大鼠抑郁样行为增加,YL-IPA08连续慢性给药6天、23天后,PPD大鼠糖水偏嗜度显著增加(P<0.05,P<0.01),提示PPD大鼠抑郁样行缓解;FST中与假手术组相比模型组大鼠的不动时间显著增加(P<0.01,P<0.05)提示模型组大鼠抑郁样行为增加,YL-IPA08连续慢性给药8天、25天后PPD大鼠不动时间明显减小(P<0.05,P<0.01),提示PPD大鼠抑郁样行为得到改善。(2)分子生物学检测表明,模型组大鼠海马和前额叶皮层TSPO m RNA以及TSPO蛋白显著下调(P<0.05,P<0.01),YL-IPA08治疗后能增加TSPO表达(P<0.05,P<0.01);ELISA法检测显示模型组大鼠海马四氢孕酮和雌二醇水平明显下降(P<0.01,P<0.01),YL-IPA08治疗后能增加大鼠海马四氢孕酮和雌二醇水平(P<0.01,P<0.05);模型组大鼠血清中促皮质激素释放激素(ACTH)和皮质酮(CORT)激素水平增加(P<0.01,P<0.01),YL-IPA08治疗后ACTH和CORT激素水平下降(P<0.01,P<0.05)。结论:YL-IPA08快速起效缓解PPD大鼠焦虑-抑郁样症状,其作用机制可能与TSPO介导的神经类固醇的合成调节GABA受体和HPA轴功能有关,本研究为产后抑郁症新靶点药物开发和治疗提供了有力证据。