论文题目：PPARα／γ双重激动剂C333H的抗2型糖尿病作用及机制探讨。实验目的：利用三种动物模型考察PPARα／γ双重激动剂C333H的胰岛素增敏、调节脂代谢和抗2型糖尿病作用；通过在相关靶器官的分子生物学实验，初步探讨C333H产生药理学作用的可能机制。实验方法：药效学实验：分别在高糖高脂饮食加小剂量链脲佐菌素(STZ)注射诱导2型糖尿病大鼠模型、L-谷氨酸钠(MSG)诱导下丘脑性肥胖大鼠模型、KKAy自发糖尿病小鼠模型上考察了C333H的胰岛素增敏和抗2型糖尿病作用。监测化合物C333H对模型动物血糖、血甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、游离脂肪酸(FFA)、空腹血清胰岛素(FBI)、血清瘦素(Leptin)、葡萄糖耐量(OGTT)和空腹胰岛素耐量(ITT)的影响；采用高胰岛素-正常血糖钳夹技术评价两种大鼠模型动物对胰岛素的敏感性。分子生物学实验采用RT-PCR的方法分别对MSG大鼠和KKAy小鼠的肝脏、胫骨前肌、比目鱼肌、白色脂肪组织、棕色脂肪组织中PPARα／γ靶基因及体内糖、脂代谢相关基因的表达进行了半定量检测，包括葡萄糖转运体4(GLUT4)、脂酰辅酶A氧化酶(ACO)、脂酰辅酶A合成酶(ACS)、肉碱脂酰转移酶(CPT1b)、脂蛋白酯酶(LPL)、11-β羟基胆固醇脱氢酶(11β-HSD)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)、解偶联蛋白2(UCP2)、解偶联蛋白3(UCP3)及PPARα指标的评价。实验结果：MSG大鼠在四月龄时表现为肥胖、尾短、Lee’s指数增加、糖耐量减低、高胰岛素血症、高甘油三酯血症、血清LDL增高、HDL降低、HDL-C／TC比值下降、糖异生增强等特征。MSG模型动物在胰岛素刺激下对葡萄糖的摄取率明显下降。C333H连续给药五周，降低MSG动物的血浆TG、LDL-C、FFA和FBI，升高HDL-C以及HDL-C／TC比值，提高糖钳实验中动物单位体重的胰岛素摄取率(GIR)。分子生物学实验结果显示，连续给药5周，C333H在10mg／kg剂量下能使MSG大鼠WAT和BAT中GLUT4，肝脏和WAT中UCP2的表达上调；上调骨骼肌中的UCP3；增加WAT中CPT1 mRNA含量；降低胰腺中11β-HSD的表达。C333H以10mg／kg剂量口服30 d，降低饮食诱导加STZ注射诱导的2型糖尿病大鼠血浆TG，改善动物糖耐量，降低OGTT曲线下面积，提高正糖钳实验中的GIR，增强整体动物对胰岛素的敏感性。C333H降低KKAY鼠的餐后和空腹血糖；增加动物对胰岛素的反应性，降低ITT曲线下面积，降低雌性动物的空腹血清TG，升高HDL-C／TC的比值，降低KKAy小鼠血清FFA。C333H使KKAY小鼠骨骼肌GLUT4、UCP2、UCP3、ACO表达上调，PEPCK减少；肝脏UCP2、LPL、PEPCK mRNA含量减少；棕色脂肪组织UCP3表达上调。此外，C333H与同类药罗格列酮相比，在药理作用强度相同时，无罗格列酮的促体重增长的副作用。实验结论：C333H能够增加2型糖尿病动物对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，同时能够调节血脂，改善2型糖尿病存在的脂代谢紊乱。产生以上药效学作用的分子生物学基础包括增加外周组织对葡萄糖的摄取；增加促进脂肪酸代谢相关酶类的表达，促进脂类的分解代谢；提高基础代谢率，使机体在静息状态下耗能增加；抑制糖异生；抑制糖皮质激素对胰岛素的拮抗作用。