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研究背景:上皮性卵巢癌死亡率位居妇科恶性肿瘤之首。目前治疗晚期卵巢癌的重要方法之一是辅助化疗,而紫杉醇联合铂类已成为卵巢癌标准的一线化疗方案。尽管该化疗方案可以使70%患者达到临床完全缓解,但大多数患者在2年内复发,并在多疗程化疗后发生化疗耐药,最终死亡。化疗的获得性耐受已成为卵巢癌患者医治不成功和死亡的重要原因,因此探寻新的耐药相关因素,逆转卵巢癌耐药以确保化疗持续有效和患者恒久生存,具有重要意义。细胞周期素G1(cyclinG1,CCNG1)是细胞周期素G(cycilnG)的其中一个亚型,参与细胞多种生物学过程,如细胞周期和增殖、脱氧核糖核酸(DNA)损伤修复、细胞凋亡等。据有关报道,CCNG1在多种恶性肿瘤中存在过度表达,被认为是癌基因。我们研究发现,上调微小核糖核酸9(microRNA-9,miR-9)有助于降低上皮性卵巢癌的耐药,提高化疗敏感性,而CCNG1则是miR-9的下游靶基因,由此我们可以推断CCNG1与卵巢癌耐药紧密相关,它与上皮性卵巢癌的关系值得关注。白细胞介素8(Interleukin-8,IL-8)是一种促炎性细胞因子,功能较复杂,可激活并趋化多种免疫细胞,其异常表达可以引起慢性炎症性疾病、肿瘤。据报道,多个肿瘤临床研究发现患者血清中IL-8浓度与病情进展之间存在明显的相关性。有学者认为IL-8的表达不论是在卵巢癌患者的卵巢组织中还是在血清中均较正常者增高,且期别越高,IL-8的表达水平越是高。本研究目的在于证实CCNG1、IL-8在化疗敏感和耐药上皮性卵巢癌组织中的不同表达情况,并进一步了解两者直接的相关性及对卵巢癌患者预后的影响,希望为逆转卵巢癌耐药、改善卵巢癌预后提供新的靶点。研究目的:通过检测CCNG1、IL-8在卵巢癌化疗耐药与敏感组织中的表达,探讨CCNG1、IL-8与卵巢癌化疗耐药之间的关系,分析CCNG1、IL-8与上皮性卵巢癌不同临床病理特征、CCNG1与IL-8之间的关系,以及CCNG1、IL-8与卵巢癌化疗耐药患者预后的关系以探讨其预测价值。材料与方法:采用回顾性研究的方法,收集2002年1月-2014年5月在浙江大学医学院附属妇产科医院手术切除的196例上皮性卵巢癌患者的石蜡包埋切片,将这些切片分为卵巢癌化疗耐药组和敏感组,用免疫组化方法检测CCNG1、IL-8在这两组患者组织标本中的表达差异,并用卡方检验分析CCNG1、IL-8与卵巢癌化疗耐药、卵巢癌病理类型(浆液性与非浆液性癌)、病理分级(高-中低分化)、国际妇产科联盟分期(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)(Ⅰ Ⅱ-ⅢⅣ期)及卵巢癌"二元论"分型(Ⅰ-Ⅱ型)的关系。用Gamma等级相关分析CCNG1、IL-8在卵巢癌中的表达相关性。采用Kaplan-Meier和log-rank检验进行生存曲线分析,比较不同CCNG1、IL-8表达水平(分为阴性组、阳性组)的卵巢癌患者的预后。采用单因素和多因素Cox回归模型,分析影响卵巢癌患者预后的因素。结果:1.免疫组化结果显示:CCNG1在卵巢癌化疗耐药患者组织中的阳性表达率83.87%,显著高于化疗敏感组41.04%,差异有统计学意义(P=0.000);IL-8在卵巢癌化疗耐药患者组织中的阳性表达率90.32%,亦显著高于化疗敏感组52.23%,差异有统计学意义(P=0.000)。2.卡方检验显示:CCNG1的表达尽管与病理分级、卵巢癌"二元论"分型差异不显著,但随着病理分级降低、分型增加,表达有增加趋势,而CCNG1的表达水平与卵巢癌患者的年龄、病理类型、FIGO分期无显著相关(P>0.05)。IL-8表达更多见于晚期、浆液性及Ⅱ型卵巢癌,而与患者的年龄、病理分级无显著相关。3.上皮性卵巢癌中CCNG1和IL-8在的表达呈正性相关(P=0.000,rs=0.312)。4.Kaplan-Meier和log-rank检验结果显示:CCNG1表达阴性、阳性2组间总生存期中位生存时间分别为99月、43月,无进展生存期中位生存时间分别为44月、16月,差异均有统计学意义,提示随着CCNG1在卵巢癌中表达增高,两者生存时间明显缩短;IL-8表达阴性、阳性2组间总生存期中位生存时间分别为121月、47月,无进展生存期中位生存时间分别为无法算出时间,限制为最长的生存时间147月、19月,差异有统计学意义,提示IL-8在卵巢癌中表达越高,两者生存时间越短。5.单因素Cox回归模型分析显示,卵巢癌患者的总生存期及无进展生存与病理类型(浆液性与非浆液性)、病理分级(高-中低分化)、FIGO分期(Ⅰ Ⅱ-ⅢⅣ期)、卵巢癌"二元论"分型(Ⅰ-Ⅱ型)、CCNG1的表达(阴性与阳性)、IL-8的表达(阴性与阳性)有关,差异有显著意义(P<0.05),而与年龄均无关。越是浆液性癌、病理分级级别越低、FIGO分期与分型期别越高、CCNG1与IL-8的表达越高,卵巢癌患者的生存时间越短。多因素Cox回归模型分析显示:CCNG1表达水平(阴性与阳性)、FIGO分期(Ⅰ Ⅱ-ⅢⅣ期)是影响卵巢癌患者预后的独立因素。IL-8的表达仅影响卵巢癌患者的无进展生存期,不影响总生存期,但随着IL-8表达增加,卵巢癌患者的复发及死亡风险有增加趋势。结论:CCNG1、IL-8在卵巢癌化疗耐药组织中的表达显著高于敏感组织中的表达,提示CCNG1、IL-8的高表达可能与卵巢癌化疗耐药相关,并且CCNG1和IL-8的表达增高和卵巢癌患者复发及死亡显著相关,提示检测CCNG1、IL-8的表达水平可能对预测卵巢癌患者对化疗的敏感性和预后有一定的指导意义;另外,研究还发现CCNG1、IL-8在卵巢癌中的表达呈正相关,结合我们的前期研究,提示CCNG1可能具有调节IL-8的作用,但具体的调节机制还有待进一步研究。