【摘 要】
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多烯紫杉醇（Docetaxol,DOC）是目前应用最广泛的抗癌药物之一,对多种实体肿瘤表现出较高的活性。人参皂苷Rg3（Ginsenoside Rg3,G-Rg3）是存在于人参中的一种四环三萜皂苷,具有确切
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多烯紫杉醇（Docetaxol,DOC）是目前应用最广泛的抗癌药物之一,对多种实体肿瘤表现出较高的活性。人参皂苷Rg3（Ginsenoside Rg3,G-Rg3）是存在于人参中的一种四环三萜皂苷,具有确切的抗肿瘤作用。为了发挥增效减毒、靶向协同抗肿瘤疗效的目的,本文通过pH敏感性聚合物——D-α-生育酚-聚（2-乙基-2-噁唑啉）琥珀酸酯（D-α-tocopheryl poly（2-ethyl-2-oxazoline）succinate,TPOS）构建酸敏脂质体,联合递送这两种药物。分别建立了DOC和G-Rg3的含量分析方法——高效液相色谱法,确定了检测波长分别为228 nm和205 nm,并分别对其方法的专属性、线性范围、精密度以及加样回收率进行考察。结果显示两种药物在设定的浓度范围内线性关系良好,精密度与回收率结果显示该方法符合含量分析的要求,为后续的质量评价提供依据。薄膜分散法制备DOC脂质体（DOC-L）、G-Rg3脂质体（G-Rg3-L）和双载药脂质体（DOC/G-Rg3-L）,利用“后插入法”将TPOS修饰于各载药脂质体表面。以包封率和载药量为指标,筛选DOC/G-Rg3-L的最佳磷脂量与最适药脂比。优化后的处方为:磷脂SPC与胆固醇的比例为6:1（w/w）,DOC/G-Rg3/SPC的比例为1:1:60（w/w/w）,优化后制备的双载药脂质体中DOC的包封率为（92.71±1.58）%,载药量为（0.94±0.02）%;G-Rg3包封率为（93.52±1.64）%,载药量为（3.20±0.43）%。DOC/G-Rg3-L和TPOS-DOC/G-Rg3-L平均粒径均小于100 nm,由扫描电镜和透射电镜观察到制剂呈圆球形,具有明显双分子层结构。X射线粉末衍射分析显示两种药物均被包封进脂质体内。制剂在10%胎牛血清中孵育24 h测定透光率来评价制剂的稳定性,结果显示DOC/G-Rg3-L和TPOS-DOC/G-Rg3-L 24 h的透光率分别为78%和90%,表明TPOS-DOC/G-Rg3-L的稳定性优于DOC/G-Rg3-L。透析法考察制剂的体外释放情况,相比于DOC/G-Rg3-L,pH 7.4条件下TPOS-DOC/G-Rg3-L体现出缓释的作用,pH 6.4时TPOS-DOC/G-Rg3-L释放量显著高于DOC/G-Rg3-L,与其pH 7.4条件下的缓释情况对比体现出显著的快速释放,表现出pH敏感性。通过高效液相色谱法测定He La细胞和MCF-7细胞的体外摄取量。各制剂中,TPOS-DOC/G-Rg3-L在两种细胞中的摄取量最高,尤其在pH 6.4时摄取量显著增加,表明TPOS可以赋予脂质体良好的pH敏感性。通过MTT法考察各制剂的细胞抑制作用来评价制剂体外抗肿瘤效果,结果表明TPOS-DOC/G-Rg3-L有较强的细胞抑制作用,随着pH下降,只有TPOS-DOC/G-Rg3-L呈现出对细胞抑制作用增强,体现出pH敏感性。TPOS-DOC/G-Rg3-L的IC50值最低,与细胞抑制作用结果一致。通过联合系数评价联合给药的协同作用,结果显示相比于DOC+G-Rg3组,DOC/G-Rg3-L在He La细胞中呈中度协同作用,在MCF-7细胞中呈单纯叠加作用,表明DOC和G-Rg3共载药脂质体对于He La细胞发挥了协同体外抗肿瘤作用。
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