抗肝炎药双环醇的合成新工艺研究

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抗肝炎药双环醇具有较好的保肝和抑制病毒的双重作用,拥有一定的市场份额。它的传统合成工艺主要有:以联苯双酯为原料,经水解、酸酐化、还原、开环和甲基化反应得到双环醇,收率为58%;以联苯双酯的中间体2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯为原料,分别经水解或还原,两种产物之间进行酯化,分子内偶联,最后醇解,得到双环醇,收率为23.8%;前者原料贵,纯度低,后者收率太低,需要进行工艺革新。本论文在查阅大量文献的基础上,设计并研究了新的合成路线,即以2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料,先进行还原反应,还原产物与原料再发生偶联环化反应得到环内酯,经进一步水解开环、甲基化等反应得到双环醇,总收率为49.3%。新合成工艺具有收率高、纯度好、反应步骤少和生产成本低等优点,适合于工业化生产。经过优化实验,得出各步反应的较优反应条件:(1)2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯与还原剂KBH4进行还原反应得到2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲醇:投料比为反应原料:KBH4:助剂CaCl2为1:1.2:0.7,聚乙二醇(PEG)-400为相转移催化剂,乙醇为溶剂,在50℃反应4.0h,产物收率为96.2%,含量为98.6%。采用KBH4-CaCl2为还原体系不仅节约成本,而且有利于提高反应活性,增加反应收率;同时乙醇作为溶剂易回收,可节约生产成本。(2)2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯和2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲醇进行偶联环化反应得到4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-二次甲二氧基-2,2’-环内酯联苯:酯醇投料比为1:1.1,2.0当量铜粉为催化剂,DMF为溶剂,在155℃反应4.0h,产物收率为55.1%,含量为96.7%。(3)4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-二次甲二氧基-2,2’-环内酯联苯进行水解反应得到4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-二次甲二氧基-2-羟甲基-2’-羧酸联苯:在5%的KOH水溶液下,100℃反应4 h;酸化时采用50%硫酸在室温下酸化1.5h,酸化pH接近3.0左右,产物收率为96.6%,含量为99.2%。(4)4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-二次甲二氧基-2-羟甲基-2’-羧酸联苯进行甲基化反应得到双环醇:以NaOH为缚酸剂,(CH32SO4为甲基化试剂,丙酮为溶剂,55℃反应4 h,收率达96.2%,含量为98.7%。
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