代谢重编程是肿瘤细胞的重要特征之一,由于肿瘤的异质性和肿瘤组织的复杂性,不同肿瘤组织存在不同的微环境和代谢方式。而细胞代谢是一个复杂且联系密切的动态体系,研究肿瘤代谢重编程过程中多条代谢通路的变化及相互联系对于深入理解微环境与肿瘤代谢重编程间的调控关系有重要意义。谷氨酰胺作为机体生物合成的重要氮源,其转运、分解和代谢对肿瘤的发生发展有重要作用,但对肿瘤组织中核苷酸代谢变化的研究较少。由于脑组织中以葡萄糖、氨基酸和酮体为主的细胞供能方式,加之血管功能异常、血脑屏障和Warburg效应使脑肿瘤组织常存在低糖和酸性的微环境,本研究开展低糖和酸性微环境与脑胶质瘤谷氨酰胺代谢和核苷酸代谢的关系研究,对进一步揭示脑胶质瘤微环境和代谢重编程的关系,深入理解谷氨酰胺代谢和核苷酸代谢在肿瘤发生发展中的作用及相互协调关系有重要意义。本研究首先通过生物信息学分析发现谷氨酰胺代谢和核苷酸合成途径中的关键酶在胶质瘤中高表达,其中ASCT2和PPAT的高表达与低级别胶质瘤患者的不良预后相关。在脑胶质瘤临床样本中发现ASCT2和PPAT在肿瘤组织中高表达,且PPAT蛋白表达阳性率随肿瘤恶性程度的升高而增加。细胞学实验也显示敲低PPAT能够明显抑制T98G细胞的增殖,提示谷氨酰胺代谢和核苷酸合成在胶质瘤组织中加强,PPAT对胶质瘤细胞的增殖有促进作用。为进一步研究微环境对脑胶质瘤代谢重编程的影响,我们通过改变T98G细胞的培养条件模拟脑胶质瘤的微环境,研究微环境对细胞增殖、细胞周期及细胞代谢途径的影响。结果显示与正常培养的细胞相比,低糖条件下T98G细胞生长缓慢,S期细胞减少,G2期细胞增加,细胞谷氨酰胺代谢、核苷酸合成途径上调,糖酵解和磷酸戊糖途径下调。而在低糖酸性条件下细胞生长接近正常培养细胞,S期细胞比例高于低糖培养的细胞,且细胞糖酵解下调,磷酸戊糖途径、谷氨酰胺代谢和核苷酸合成途径上调,同时检测到c-Myc的表达显著升高,其下游调控蛋白ASCT2、GLS及PPAT的m RNA和蛋白表达也上调。我们的研究发现低糖和酸性微环境下c-Myc可能调控脑胶质瘤细胞磷酸戊糖途径、谷氨酰胺代谢及核苷酸合成的加强,促进肿瘤细胞增殖以适应低糖酸性的微环境。本研究对深入理解谷氨酰胺代谢和核苷酸代谢在胶质瘤发生发展中的作用有重要意义,同时为脑胶质瘤发生的分子机制的研究和临床治疗提供新思路。