TEAD蛋白家族是一类转录因子,该家族成员与转录因子YAP蛋白、TAZ蛋白等都属于Hippo信号通路的下游关键组分。Hippo信号通路主要参与哺乳动物发育、器官大小控制。该通路的主要特征是通过信号的级联系统调控YAP蛋白、TAZ蛋白的磷酸化,从而调控YAP蛋白、TAZ蛋白进入细胞核的过程。TEAD蛋白有2个主要的功能域,分别是DNA结合区和YAP/TAZ结合区,其自身没有转录激活功能域。而YAP蛋白、TAZ蛋白有转录激活功能但不能结合DNA,只有TEAD蛋白与进入细胞核内的YAP或TAZ结合形成完整的具有转录激活功能的复合物时才能发挥转录激活的作用,进而激活受其调控的基因,如一些原癌基因:CTGF、Cyr61、Myc、Gli2等。TEAD蛋白家族共有4个成员,分别为TEAD1-4,该家族成员在多种肿瘤,如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等发生发展中扮演重要的角色。其机制是通过激活一些原癌基因的转录,而这些基因主要影响细胞的增殖、迁移、EMT等过程。我关注的TEAD4蛋白就是TEAD蛋白家族的成员之一。本项研究中我们将研究TEAD4在结肠癌发生发展的作用及其机理。初步的研究结果显示:1、与非癌组织相比,TEAD4蛋白在人结肠癌组织中的表达水平显著上调。2、在结肠癌标本中,我们发现了 TEAD4蛋白的一种截短形式t-TEAD4蛋白。在结肠癌组织标本中,t-TEAD4蛋白表达水平显著升高。3、鉴定出了 t-TEAD4蛋白的序列。相比全长TEAD4蛋白,t-TEAD4缺失了 DNA结合区,以及核定位信号。4、在t-TEAD4蛋白功能研究方面,我们发现了其促进细胞增殖的功能,并能显著上调cyclinD蛋白的水平。5、在t-TEAD4蛋白的产生机制方面,初步确定了 t-TEAD4的产生是一种翻译起始位点的选择调控机制。该课题仍在继续研究,目前主要集中在两个方面。第一,研究t-TEAD4发挥促细胞增殖功能以及上调Cyclin D1蛋白的机制。由于t-TEAD4发挥促细胞增殖功能并不能通过已有的Hippo信号通路的研究和TEAD4的转录因子的研究去解释。第二,研究调控t-TEAD4产生的翻译起始位点的选择调控机制,因为我们目前的结果证实TEAD4产生蛋白截短现象与mRNA上的AUG位点有关,t-TEAD4蛋白很可能由核糖体在这些AUG位点翻译起始产生。但是核糖体如何进行翻译位点选择,相关的顺式作用元件、反式作用因子是什么,受哪些因素调控,这些需要我们去阐明。