第一部分MRI与CT引导胰腺病变穿刺活检的比较研究前言胰腺癌的高死亡率归因于对癌前病变和早期浸润性胰腺癌缺乏可靠的早期筛查方法以及全身化疗治疗的相对疗效不佳。病理组织学诊断是确诊的金标准,然而只有不到40%被诊断为胰腺癌的患者有组织学验证。病理活检的组织取材可通过开放手术、经皮穿刺、经胃肠道超声内镜(Endoscopicultrasound,EUS)或腹腔镜途径获得,经皮穿刺活检可在超声、CT及MRI引导下进行。介入性磁共振成像(Interventional magnetic resonanceimaging,IMRI)应用近年来发展迅速,MRI引导下经皮穿刺活检以其优秀的软组织对比度、任意平面成像能力、血管流空效应、功能成像辅助及无电离辐射等优势已成功地应用于多脏器病理取材,取得了良好的诊断准确率,但其应用于胰腺病变穿刺活检尚未见报道。目的本研究回顾性分析MRI和CT引导下穿刺活检的胰腺病变患者资料,比较MRI和CT引导下胰腺穿刺活检的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和并发症的发生率,旨在探讨磁共振引导胰腺病变穿刺活检的准确性与安全性。材料与方法回顾性分析2015年1月～2016年6月间因胰腺占位性病变行CT或MRI引导下穿刺活检以取得病理组织学诊断的73例患者资料,其中CT引导穿刺活检患者来源为安徽省立医院介入放射科,MRI引导穿刺活检患者来源为山东省医学影像研究所MR介入室。CT引导组42例,MRI引导组31例。病例入选标准:(1)外科手术前需要明确诊断的患者;(2)临床及影像学判断为不能手术切除的拟行化疗或放化疗计划的胰腺癌患者;(3)临床及影像学疑似胰腺实性肿块,在CT或MRI扫描图像上病灶可见,可测量病灶最大直径≥2厘米。病例排除标准:(1)严重的凝血功能障碍(国际标准化比值INR>1.5或活化部分凝血活酶时间超过两倍正常值或血小板计数<50000细胞/mm3);(2)病变囊性部分>25%;(3)大量腹水;(4)不能暂停抗凝治疗;(5)妊娠或精神异常;(6)拒绝签署知情同意书。穿刺活检过程:所有患者穿刺之前结合其CT/MRI增强扫描图像,确认病变所在位置,及与邻近血管、肠管等毗邻结构的关系,确定穿刺路径,计划的穿刺路径需能够有效避开胰周大血管、结肠、脾脏、肾脏、胆囊等。CT/MRI引导穿刺活检时选择病灶最大层面,根据预定的穿刺路径将16G穿刺针按计划的穿刺方向、角度、深度,影像引导下适时调整活检针,直至插入病灶边缘,通过同轴穿刺针插入18G活检针,取出1～2条组织,术者目视检查样品的充分性,如果判断样本量不足,则再次穿刺以取得足量的组织。分析观察指标:以外科手术后病理结果、随访12个月以上的影像学和/或临床病程为最终诊断参考,记录真阳性或假阳性、真阴性或假阴性。分别计算CT及MRI引导下穿刺活检诊断的敏感性、特异性、阳性预测值(Positive predictive value,PPV)、阴性预测值(Negative predictive value,NPV)和组织病理学结果的准确率。统计学指标:数据收集和统计分析使用SPSS软件22.0。分类数据以频率和百分比表示,并用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。连续数据被描述为均数±标准差(X±S),用两样本t检验比较,或Wilcoxon秩和检验。P<0.05为结果有显著性差异。结果73例患者均完成了 CT/MRI引导胰腺穿刺活检操作,穿刺活检技术成功率100%。MRI引导下穿刺路径多数通过脏器间隙到达胰腺病灶,减少了对相邻脏器的损伤,与CT引导相比较差异显著(χ2=25.130,P=0.001)。MRI引导平均穿刺操作时间较CT引导延长,分别为(31.2±4.38)min、(25.5±5.85)min,两者比较差异有统计学意义(t=8.882,P=0.001)。所有患者均无主要并发症发生,8例(10.96%)出现次要并发症。MRI并发症的发生率较CT引导低,但两者比较无明显统计学差异(χ2=4.444,P=0.108)。穿刺活检病理组织学及最终诊断结果:73例患者获得病理诊断,临床成功率100%。MRI引导穿刺活检病理组织学结果恶性肿瘤25例(80.65%,25/31),良性肿瘤或非肿瘤6例(19.35%,6/31)。最终诊断胰腺恶性肿瘤27例,良性病变4例。CT引导穿刺活检病理组织学结果恶性肿瘤37例(88.10%,37/42),良性肿瘤或非肿瘤5例(11.9%,5/42),最终诊断胰腺恶性肿瘤41例,良性病变1例。CT/MRI引导穿刺活检的诊断能力:CT及MRI引导下穿刺活检诊断准确率分别为 90.48%(38/42)[95%CI,77.4%-97.3%]和 93.55%(29/31)[95%CI,78.6%-99.2%],但两种引导方式的诊断准确率差异无统计学意义(χ2=0.223,P=0.637)。MRI引导穿刺活检检测的敏感性、特异性、PPV、NPV值分别为92.59%(25/27)[95%CI,75.7%-99.1%]、100%(4/4)、100%(25/25)、66.67%(4/6)。CT 引导分别为 90.24%(37/41)[95%CI,76.9%-97.3%]、100%(1/1)、100%(37/37)、20%(1/5)。两种引导方式的诊断敏感性差异无统计学意义(χ2=0.112,P=0.738)。结论1.MRI及CT引导下经皮穿刺胰腺活检术均可获得充分的诊断样本,并发症发生率低,是微创、安全、有效的的引导方式。2.MRI能对可疑胰腺病变区域精准定位,准确指导穿刺活检的取材部位,使其有望在诊断准确性及敏感性上高于CT引导,是潜在的更安全有效的经皮穿刺胰腺活检的影像引导手段。3.MRI的血管流空效应及任意方位成像的优势,有利于选择更短的经背侧穿刺路径及经胃肠等脏器间隙穿刺到达靶病灶,减低并发症的发生率。第二部分CT引导125I粒子组织间内照射联合动脉化疗灌注治疗进展期胰腺癌临床评价前言胰腺癌的首选治疗方法为根治性手术切除,放化疗联合的多学科治疗是进展期胰腺癌的主要姑息治疗手段。由于胰腺癌丰富的结缔组织间质以及肿瘤血管灌注不足这一特有的生物学特性,使其对多数化疗药物不敏感度。胰腺癌的区域动脉灌注化疗(Regional intraarterial infusion chemotherapy,RIAC)可增加病变部位药物浓度同时避免全身毒性,已被安全地用于抑制肿瘤生长,更有效地减少肝转移的发生率。对于局部晚期胰腺癌的最佳治疗还缺乏一个明确的共识。高剂量外放射治疗(external beam radiation therapy,EBRT)照射时胰腺肿瘤靶区的照射剂量会对胰腺周围的器官产生不利影响。125I组织间近距离放射治疗可使肿瘤组织内部遭受最大程度的杀伤,周围健康组织因辐射剂量陡降而损伤轻微,与EBRT相比可改善肿瘤局部控制率和提高生存率。对于出现肝转移的胰腺癌患者,肝动脉化疗栓塞(Transarterialchemoembolization,TACE)联合1251粒子植入亦可取得良好的疗效。目前该技术存在的最大问题是术中引导下的放射性粒子种植技术精确度不够高,粒子空间分布与术前治疗计划仍有误差较大,直接影响着治疗效果。以血管内介入治疗为中心的个体化综合治疗模式,提升了肿瘤局部治疗的安全性和有效性。目的本研究回顾性分析CT引导下1251粒子植入行组织间内照射联合RIAC治疗的进展期胰腺癌(advanced pancreatic cancer,APC)临床疗效,通过与单纯行RIAC治疗的患者临床疗效进行对比,分析进展期胰腺癌在不同治疗方式下的客观缓解率(Objective Response Rate,ORR)、临床受益率(Clinical benefit rate,CBR)、疾病无进展生存期(Progression-Free Survival,PFS)、总生存期(Overall survival,OS)、疼痛缓解程度及术后并发症情况。材料与方法回顾性分析2012年1月～2016年7月间在安徽省立医院确诊为进展期胰腺癌的有完整随访记录的患者资料。采用CT引导125I粒子植入行组织间内照射治疗的患者50例,肿瘤分期Ⅲ期27例,Ⅳ期23例。这些患者随后均联合施行了胰腺癌RIAC治疗,先后接受1251粒子植入治疗1～3次,RIAC 1～6次。对照组选择同期单纯行RIAC治疗的患者43例,Ⅲ期21例,Ⅳ期22例。接受RIAC 1～6次,两次之间间隔3～4周。两组患者的年龄、性别、病灶大小、肿瘤分期及有无远处转移等均无显著差异。病例入选标准:(1)所有病例术前均有术中或穿刺活检病理确诊为胰腺癌;(2)根据国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control,UICC)2002 年分期标准,选取Ⅲ、Ⅳ期无法外科手术切除的胰腺癌患者;(3)卡氏功能状态评分(Karnofsky Performance Status,KPS)≥60 分,或体力状况 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)评分<2 分;(4)预计生存期>3 个月。病例排除标准:(1)严重的凝血功能障碍(国际标准化比值INR>1.5或活化部分凝血活酶时间超过两倍正常值或血小板计数<50000细胞/mm3);(2)肿瘤直径>7 cm;(3)严重心肺功能障碍;(4)晚期恶液质患者;(5)拒绝签署知情同意书。根据术前CT及MRI增强扫描及三维重建图像,在放射治疗计划系统(Treatment Planning System,TPS)内勾画大体肿瘤体积(Gross tumor volume,GTV)、计划靶体积(Planning target volume,PTV)及周围重要器官。计算进针路径和深度、进针数目和粒子数目。粒子活度(2.2～2.6)X107Bq,设定处方剂量(Prescription dose,PD)110～140 Gy,D90>90%PD,V100>90%,V200<50%。CT引导下125I粒子植入术:根据计划及病灶的范围,选取并确定最适当的粒子植入穿刺的层面和穿刺途径,确保粒子的三维分布与病灶范围相适应。在间断的CT扫描确认下,适时调整植入针,直至插入病灶最远侧边缘。由深到浅间隔5～15 mm植入一颗1251粒子,保证植入粒子数与TPS治疗计划间误差<10%。粒子植入质量控制措施:粒子植入术后即刻行CT扫描确认植入的粒子位置及数目,必要时行粒子补充植入治疗或其他治疗措施。评估参数:处方剂量的靶体积(V)百分比,包括V100、V200等;靶区达到处方剂量的百分数(D),包括 D100、D90;靶体积比(Treatment volume Rratio,TVR)。评估参考指标:靶区剂量D90>匹配周缘剂量(Meanperipheraldose,MPD),提示植入质量很好。MPD应为PD。适形指数(Conformation index)为PD的靶体积与全部靶体积之比。植入粒子剂量的不均匀度<20%PD;DVH显示测量相邻正常组织的受累剂量。胰腺癌的RIAC操作:根据CT增强扫描明确病灶在胰腺内的具体位置及有无肝脏转移。分别将导管超选择插管入十二指肠动脉(胰头癌)、脾动脉(胰体尾癌)、肠系膜上动脉(胰头癌)行DSA造影,并在病变部位相应肿瘤供血动脉灌注化疗药物:吉西他滨1000 mg/m2,奥沙利铂100 mg/m2,两次治疗间隔时间3～4周。肝转移癌的TACE操作:当存在肝转移灶时,在完成上述灌注化疗治疗后,将导管超选择插管入肝固有动脉行DSA造影,明确肝内转移灶所在位置、大小、数目及病变的血供丰富程度,经导管缓慢注入碘化油乳剂5～10 ml,必要时辅以150～350μm的PVA颗粒栓塞肿瘤供血动脉。两次治疗间隔同RIAC。随访:术后分别于1、2、6、12个月行上腹部CT增强扫描检查,进行临床血液学指标检查,包括CA19-9、血常规、血生化、凝血功能等检测。采用疼痛视觉模拟评分(the visual analog scale,VAS)评估患者疼痛缓解情况。并详细记录术后2个月内的症状和并发症。判定疗效:根据WHO实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1),统计分析客观缓解率(ORR)及临床受益率(CBR)。本研究确定的主要指标为总生存期(OS),研究的次要指标为疾病无进展生存期(PFS)。统计学分析指标:数据收集和统计分析使用SPSS软件22.0。分类数据以频率和百分比表示,并用χ2检验或Fisher精确检验进行比较。连续数据被描述为均数±标准差(X±S),用两样本t检验比较,或Wilcoxon秩和检验。采用Kaplan-Meier分析和绘制生存曲线估计生存率,用对数秩(Log-rank)检验对生存曲线进行比较。P<0.05被认为差异有统计学意义。结果50例患者共接受1251粒子植入术操作54次,技术成功率100%,1例接受125I粒子植入治疗3次,2例2次。设定处方剂量(PD)110～140 Gy,D90平均值为128Gy。术后验证靶区达到处方剂量的百分数D100>95%PD,D90>90%PD,被处方剂量100%覆盖的靶体积百分比>90%(V100>90%),V200<50%。无腹腔感染、肠瘘、胰瘘等严重不良反应出现,4例患者术后即刻CT扫描发现粒子移位。两组患者均顺利完成相应治疗干预措施,随访12～54个月并完成疗效评估。统计分析125I粒子植入联合RIAC与单纯RIAC治疗两组患者的ORR与CBR,同时按照肿瘤分期分层比较,粒子植入组全组患者及Ⅲ期、Ⅳ期患者术后2个月及 6 个月的 ORR 分别为 62.0%、88.9%、30.4%和 61.4%、80.0%、31.6%,CBR分别为 76%、96.3%、52.2%和 77.3%、92.0%、52.6%;RIAC 组全组患者及Ⅲ期、Ⅳ期患者术后2个月及6个月的ORR分别为39.5%、47.6%、31.8%和36.7%、46.7%、26.7%,CBR 分别为 53.5%、61.9%、45.5%和 46.7%、60.0%、33.3%。在进展期胰腺癌全组及Ⅲ期患者中1251粒子植入联合RIAC治疗临床疗效高于单纯RIAC(P<0.05),而在Ⅳ期患者中两组之间临床疗效比较无显著性差异(P>0.05)。粒子植入组全组患者及Ⅲ期、Ⅳ期患者的PFS分别为8.7、8.8、4.4个月,而单纯RIAC组全组患者及Ⅲ期、Ⅳ期患者的PFS分别为5.2、5.7、3.2个月。粒子植入组均高于对照组,两者差异有统计学意义(P<0.05)。临床随访粒子植入组患者的中位生存时间明显延长,与对照组比较分别为13.2、8.7 个月,1、2、3 年生存率分别为 56.0%、28.0%、8.0%和 37.2%、11.6%、2.3%。分层对Ⅲ期胰腺癌患者统计分析,两组中位生存时间分别为15.9、8.9个月,1、2、3 年生存分别为 66.7%、37.0%、11.1%和 38.1%、14.3%、4.8%。粒子植入组全组患者及Ⅲ期患者的OS较对照组明显延长,生存趋势差异有统计学意义(P<0.05)。但Ⅳ期胰腺癌患者中,两组中位生存时间分别为9.5、8.3个月,1、2、3年生存率分别为43.5%、17.4%、4.3%和36.4%、9.1%、0%,两组生存趋势差异无统计学意义(P>0.05)。根据术前CT三维重建图像通过TPS制定治疗计划,CT引导下精准穿刺植入粒子,可确保D90>90%PD,V100>90%,V200<50%。粒子植入术后患者腹痛得到不同程度缓解,进展期胰腺癌患者无论Ⅲ期Ⅳ期,术后1个月粒子植入组VAS评分均下降显著,较对照组疼痛缓解更明显(P=0.001)。结论1.CT引导1251粒子组织间内照射联合RIAC治疗进展期胰腺癌,术后2个月及6个月的客观缓解率和临床受益率优于单纯RIAC治疗。2.CT引导1251粒子组织间内照射联合RIAC治疗进展期胰腺癌,疾病无进展生存期及总生存期均较单纯RIAC治疗为高,Ⅲ期患者获益更多。对于Ⅳ期患者,亦可延长无进展生存期,缓解疼痛症状,改善生存质量。3.CT引导1251粒子组织间内照射联合RIAC治疗进展期胰腺癌安全有效,可达到较好的局部控制率,改善患者生存质量,是进展期胰腺癌临床有力的综合治疗手段之一。