兴奋性突触传递的效能可因突触活动而改变,是神经网络可塑性的基础,被广泛认为是大脑高级功能,比如学习记忆的细胞机制。长时程增强(LTP)以及它的“对立面”长时程减弱(LTD)是突触可塑性的两个重要表现。LTP的特征是突触后膜AMPA受体表达数量的增加,与之相反,LTD表现为突触后膜AMPA受体表达数量的减少。在谷氨酸能突触中,蛋白质磷酸化被认为是调控AMPA受体介导兴奋性传递的一条重要途径。与活性依赖的蛋白质激酶的激活相同,磷酸酶在突触可塑性过程中也具有重要作用且受到动态的调节。近年来的研究发现,包含SH2结构域的酪氨酸磷酸酶2(Shp2),是一种广泛表达于各个组织的非受体型酪氨酸磷酸酶,在突触可塑性与学习记忆中扮演着很重要的角色。Shp2功能获得性突变与功能丧失性突变会引起智力发育障碍性疾病。另外,通过遗传学方法,比如构建Noonan综合症相关的Shp2基因突变的敲进小鼠和果蝇,或者Shp2敲除小鼠,得到的实验结果均表明Shp2参与调控突触可塑性与学习记忆。然而,Shp2参与突触可塑性与学习记忆的具体机制尚不清楚。这里,我们运用针对表征Shp2活性的磷酸化位点(Shp2 Y542位点的磷酸化)的特异性抗体为工具,研究海马脑区突触可塑性与Shp2活性的调控。首先,我们检测了活性Shp2 (pY542)的时空表达谱,结果显示在发育过程中pY542表达升高,pY542在神经元突触内表达相对较高；其次,我们观察了Shp2活性依赖的变化,结果显示在LTP刺激时,更多Shp2分子聚集到突触内,在LTP过程中Shp2的酶活性升高,而LTD过程中Shp2酶活性下降,且上述过程都依赖于NMDA受体的活性。我们还观察到Shp2的酶活性在小鼠恐惧记忆模型中显著升高。进一步,我们应用针对Shp2酶活性的特异性抑制剂(NSC87877)证明了Shp2的酶活性对于LTP是必需的。我们在AAV-Cre介导的条件性敲除Shp2的培养神经元上发现Shp2酶活性对于活性依赖的AMPA受体上膜是必需的。综上所述,我们的结果揭示了Shp2活性在突触可塑性中呈双向调节,其活性增强是突触可塑性增加及学习和记忆所必需的,拓展和深化了我们对Shp2调控、功能及其在认知中作用的理解。