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研究目的:鱼藤素(Deguelin)是一种鱼藤酮类化合物,是从三叶鱼藤龙眼属或绢毛萌豆(豆科)中分离出来的天然化合物。近年来研究发现鱼藤素对多种肿瘤细胞具有抑制作用,包括非小细胞肺癌,乳腺癌,胃癌等肿瘤细胞。其作用的分子靶点十分广泛,包括细胞增殖信号(cyclin D1,pRb),细胞凋亡信号(NF-κB,IκBα,Bcl-2,Bcl-xl,survivin,PI3K-Akt,AMPK-mTOR),核酸蛋白及核孔蛋白信号(Nup88,Nup98,Nup214),类固醇受体SRC-3及DNA拓扑异构酶。然而,在大鼠体内,当鱼藤素剂量在大于有效浓度时,可产生对心脏、肺及神经系统的损害,并且还会引起帕金森综合症,这样对鱼藤素的实际应用带来巨大的障碍。针对鱼藤素的毒副作用,我们在基于鱼藤素的结构上设计并合成了六个鱼藤素衍生物及两个靶向显影新型鱼藤素衍生物并测试了其抗肿瘤活性。研究内容:(1)鱼藤素的合成及鱼藤素结构的改造、结构表征;(2)鱼藤素和鱼藤素衍生物的体外抗肿瘤活性评价;(3)靶向显影新型鱼藤素衍生物的设计、合成、结构表征和体外抗肿瘤活性评价。研究结果:(1)通过CCK-8法对六种鱼藤素衍生物(3a~3c,4,5,6)进行了体外肿瘤细胞活性测试,结果表明,所设计合成的鱼藤素衍生物(3a~3c,4,5,6)对A549,H1299,Caco-2,Hela肿瘤细胞都表现出较好的抑制作用。与母体鱼藤素相比,4和5对这四种肿瘤细胞的抑制效果均好于鱼藤素,这意味着鱼藤素的活性部位可能位于酮羰基位。另外,3a~3c对H1299肿瘤细胞的抑制效果却好于鱼藤素,对另外三种细胞的抑制效果却不及母体鱼藤素,这可能是由于3a~3c对H1299肿瘤细胞与对A549,Caco-2,Hela肿瘤细胞抑制肿瘤细胞凋亡的机制不一样,从而导致不一样的结果。6是对鱼藤素的酮羰基肟化的鱼藤素衍生物,从6对四种肿瘤细胞的IC50值来看,6的抑制效果均不及母体鱼藤素,说明鱼藤素的肟化修饰并没有改善鱼藤素的药效。(2)在10 uM与1 uM浓度时,靶向显影新型鱼藤素衍生物8和9对A549肿瘤细胞的抑制活性高于3a和3c,差别具有显著性。