1研究目的脑梗塞(cerebral infarction,CI)即缺血性脑卒中(cerebral ischemicstroke,CIS),系指因脑组织局部血液供应障碍,引起该供血区缺血、缺氧导致局灶性脑组织的缺血性坏死、软化。脑梗塞约占全部脑卒中的80%,为临床常见病、多发病,具有病死率高与致残率高等特点。急性脑梗塞主要病理生理改变为动脉粥样硬化,动脉粥样硬化是动脉壁的退行性改变,在此基础上可发生血管内膜损伤,痉挛及血小板凝集而形成血栓,引起血管狭窄,直至闭塞,造成动脉血流减少或中断,导致脑梗塞。现代医学对于该病目前主要的治疗方法包括:溶栓、抗血小板、抗凝、脑保护剂、降纤治疗。动脉溶栓治疗是目前公认有效的治疗方法之一,但是由于受到患者就诊时间、经济状况、合并症等诸多限制,目前开展的情况并不理想。急性脑梗塞属于祖国医学中风病的范畴,古代医籍对于中风病的病因、病机以及临床辨证均有详尽的论述,如外风论、内风论、气血论等。并有急性期以标实为主,恢复期以本虚为主的观点。但是也存在着缺乏针对脑梗塞超早期的证候演变缺乏对比研究的问题。本课题在临床观察的基础之上,对于动脉溶栓治疗超早期脑梗塞对证候演变以及疗效的影响进行观察,试图探讨急性脑梗塞超早期证候的演变规律及其影响因素,为今后的临床治疗提供依据。2文献研究2.1古代中医对中风病病因、病机的认识:从唐宋以前以外风立论逐渐到金元以后以内风立论的认识过程,大致可以分为外风论、内风论、外风引动内风论、气血论、痰邪论、风火论、脑髓神机论7种。中风是由于多种因素造成风、火、痰、瘀、虚、气六种病理产物或致病因素,在一定外因作用下,互相转化,互相作用而发病的。其病机主要为:风痰瘀血痹阻脉络、痰热阻滞于中焦、肝阳暴亢,阳化风动,夹痰、夹瘀、夹火上犯于脑,甚至闭阻清窍。2.2现代中医对于急性脑梗塞证候分布及演变的流行病学研究:风证和瘀证是脑梗塞急性期最常见的症候特点,其次是火证。但大多数医家对急性脑梗塞证候的研究多集中在发病3天左右,目前尚缺少对于急性脑梗塞超早期的证候研究。在证候演变方面,脑梗塞急性期以实证为主,其中风证是早期各种病理变化的基础,在此基础上产生以痰、瘀或痰瘀互结为主的病理产物。随着病程的发展,虚证参与组合的情况开始增加,其中又以气虚为主。2.3急性脑梗塞中医证候与各种相关因素的关系研究:如证候与血管炎性因子、神经功能缺损、病灶特点、血脂、血液流变学、经颅多普勒(TCD)、血压等方面。2.4动脉溶栓治疗:介入动脉溶栓是治疗急性脑梗塞的有效方法之一,目前对于溶栓效果更多的是以血管再通率以及患者神经功能缺损恢复的情况作为评价标准,尚缺乏溶栓治疗对于患者中医证候影响的研究。关于急性脑梗塞患者的动脉溶栓,对于中医相关症状、以及证候演变的研究没有相应的文献报道,相信随着时间的推移,神经介入技术的推广,会有更多的学者在此方面进行研究。3临床研究3.1研究对象研究对象共40例,均来自中国中医科学院西苑医院神经内科病房。纳入病例均符合中华医学会神经科学会·各类脑血管疾病的诊断要点中脑血栓形成的诊断要点、1996国家中医药管理局医政司脑病急症协作组:中风病诊断与疗效评定标准中的疾病诊断标准。将全部病例根据患者本人或家属的意愿分为两组:治疗组20例,对照组20例。3.2观察内容记录治疗过程中各访视点中医症状体征、中医证候积分、美国国立卫生院卒中量表(the NIH Stroke Scale NIHSS)积分、理化检查、安全性指标。3.3试验方法3.3.1治疗方法(1)治疗组:患者一旦确诊,立即按脑血管造影术常规准备后即送入我院导管室进行动脉溶栓治疗。取右侧股动脉穿刺,行双侧颈总动脉、颈内动脉及椎动脉诊断性全脑血管造影。将溶栓用导管超选送至血栓处,并通过导管注入尿激酶(UK)。其使用总剂量为前循环50万单位,后循环75万单位。术中可反复造影观察有无血管开通,如果造影显示堵塞血管已经再通则停止溶栓治疗。术后24小时予阿司匹林肠溶片0.1g 1次/日、阿托伐他汀10mg 1次/日、0.9%NS 250ml+血栓通(粉针剂)0.45g/静脉滴注1次/日、0.9%NS 250ml+桂哌奇特320mg/静脉滴注1次/日。(2)对照组:患者一旦确诊,立即予阿司匹林肠溶片0.1g 1次/日、阿托伐他汀10mg 1次/日、0.9%NS 250ml+血栓通(粉针剂)0.45g/静脉滴注1次/日、0.9%NS 250ml+桂哌奇特320mg/静脉滴注1次/日。(3)疗程:2组疗程均为14天。(4)合并用药:试验期间2组均不得合用任何治疗脑梗塞中药制剂及抗凝剂,两组患者可合用常规降压、降糖治疗药物。如患者合并出现高颅压、感染、消化道出血等情况,给予相应对症治疗。3.3.2观察指标(1)疗效性指标:①NIHSS积分:美国国立卫生院卒中量表(the NIH Stroke Scale NIHSS)积分;②中医证候调查表:头痛、头胀、头重如裹、头晕、眩晕、耳鸣、耳聋、视物模糊、口干、口苦、口渴、多饮、嗳气、反酸、嘈杂、腹痛、纳呆、腹胀、咯逆、恶心、呕吐、发热、咽痛、鼻塞流涕、咳嗽、痰白清稀、痰黄粘稠、干咳无痰、胸闷、胸胁胀痛、心胸阵痛、胸痛、心悸、气短、喘促、心烦、忧郁不畅、易怒、少寐、多梦、健忘、形体消瘦、型体肥胖、面色紫暗、面色晄白、五心烦热、怕冷、怕热、恶风、自汗、盗汗、神识不清、半身不遂、舌强语蹇、肢体麻木、肢体关节疼痛、腰酸腿软、面浮足肿、消谷善饥、小便不利、尿痛、尿急、尿频、尿少、尿黄、腹泻、里急后重、便血、便秘、便溏。以及舌质、舌苔、脉象的观察;③理化检查(2)安全性指标:①血、尿、大便常规。②肝功、肾功检查。(3)主要指标记分法及辨证分型方法中医症状分级量化采用《中药新药治疗中风的临床研究指导原则》,按照症状轻、中、重的不同程度,进行量化计分。中医表征调查表的确定标准根据现代急性脑梗塞辨证分型文献,结合临床体会,并参照第6版《中医诊断学》确定。中医辨证分型标准参考国家中医药管理局脑病急症科研组的《中风病辨证诊断标准》(试行)进行气虚证、阴虚阳亢证、风证、火热证、痰湿证、血瘀证的量化诊断。3.4疗效判定标准(1)主要疗效指标:两组治疗前后NIHSS评分均值的比较(2)次要疗效指标:中医症状减分值的比较3.5统计方法本研究属于前瞻性研究,根据观察时间点采集所需的各项观察指标,并将采集的数据输入SPSS17.0软件包。所有检验均采用双侧检验,p值小于或等于0.05被认为差别具有统计学意义。计量资料采用“均值±标准差”进行描述,采用非参数检验比较组内、组间治疗前后差异。计数资料采用“频数(构成比)”进行描述。对于证候分析,根据每个访视点患者的症状按照辨证标准进行辨证分型,对单一证侯的演变进行对比,对于证候的前后变化采用非参数检验进行比较。4研究结果4.1两组基线比较两组患者在发病时性别、年龄、神经功能缺损、中医症状积分等方面比较,经统计学处理,无显著性差异(p>0.05),具有可比性。4.2主要疗效指标的比较从治疗后1天开始,治疗组患者神经功能缺损评分即低于对照组,两组比较具有统计学意义(P<0.05)。其后,在每个访视点治疗组患者神经功能缺损评分均低于对照组,其中以第7天两组差异最明显,至14天时两组差异有所缩小,但仍明显具有统计学差异。4.3 NIHSS减分率的比较治疗组患者减分率在≥50%的比例明显高于对照组,减分率在<50%的比例明显低于对照组,具有统计学意义(P<0.05)。4.4中医症状积分比较组间比较:主要症状中,半身不遂(P=0.04)、舌强语蹇(P=0.04)2项的减分值在2组间比较中存在统计学差异。组内比较:治疗组中,半身不遂、舌强语蹇2项积分变化存在统计学差异;对照组中,各症状积分变化均无统计学差异。4.5理化指标比较两组患者治疗后3天主要理化指标进行比较,其中血管紧张素1、白介素-6在两组间具有统计差异(P<0.05)。治疗组血管紧张1高于对照组,治疗组白介素-6低于对照组,其他理化指标在两组间无明显统计学差异。4.6中医证候的分布根据辨证标准,对每个访视点两组患者的进行辨证分型,通过频数分布统计,计算单一证候的出现频数。4.7证候的演变对比各个访视点两组中单一证型的变化:治疗前痰证和瘀证在两组各20例患者中出现频率均为100%,气虚证出现率在两组患者中为O%,六种证型在两组患者出现频率均无统计学意义。治疗1天后,在治疗组患者中出现3例辨证为气虚证的患者,而风证的出现频率明显下降,痰证仍是六种证型中出现频率最高的,气虚证则是出现频率最低的,六种证型在两组患者出现频率均无统计学意义。治疗3天,风证出现频率继续减少,六种证型在两组患者出现频率均无统计学意义。治疗5天,瘀证在两组患者中出现频率最高,为100%,六种证型在两组患者中出现频率均无统计学意义。治疗7天,风证在两组患者中消失,为0%,治疗组中痰证患者多于对照组,具有统计学意义,其他五种证型在两组患者中出现频率均无统计学意义。治疗14天,风证在两组患者中消失,为0%,瘀证出现频率最高,为100%,六种证型在两组患者出现频率均无统计学意义。在全部40例患者治疗14天后,34例风证全部消失,气虚证由治疗前的0例变为8例,火证由治疗前的22例变为9例,以上变化均具有统计学意义。其他三种单一证候的变化不具有统计学意义,瘀证在治疗前、后的出现频率均为100%。4.8证候与疗效的关系将两组患者治疗前后单一证候与疗效的关系进行比较,对于辨证中存在风证、痰证和瘀证的患者,治疗组的疗效优于对照组,具有统计学意义。而在其他三类证候的比较中则不具有统计学差异。5讨论5.1疗效评价通过研究发现,动脉溶栓治疗在改善神经功能缺损方面明显优于对照组,这与目前大多数相关临床研究的结论是一致的。说明对于急性脑梗塞,动脉溶栓是一种行之有效的治疗方法。此外,本研究发现,动脉溶栓对于中风病的中医主症有明显的改善作用,但是对于相关的次要症状没有明显的作用。溶栓治疗作为一种抗栓治疗,其治疗靶点单一,对病患的整体情况没有明显的作用。相对于中风病来说,次要症状是基于患者的多种合并症而形成的,有些甚至是个体的体质因素所造成的,溶栓治疗对于这些方面不具有改善的作用。关于疗效与证候的关系方面,溶栓治疗对于发病时具有风证、瘀证和痰证特征患者的疗效优于对照组,但是由于风证、瘀证和痰证在发病时的出现频率最高,因此其在统计过程中的样本量相对较大,从统计学角度看,得出阳性结论的可能性较高。由于其他三种证型的样本量较小,虽然从数据上看两组患者不具有差异,但是不能得出有意义的结论,这样的结果与本研究的样本量较小有关系。因此,不能断言溶栓治疗与火、气虚、阴虚三证之间的关系。应待今后采集更多的样本,进一步深入挖掘其中的内在联系。5.2证候演变从本研究中可以看出,两组证型均多以实证为主,随着病程的发展,风证逐渐消失,实证的比例下降,而虚证,特别是气虚证的比例开始增加,瘀证在整个过程中则一直存在。这与大多数文献报道的结果是符合的。溶栓组证候的变化与保守治疗组没有明显的差别,说明溶栓治疗对脑梗塞超早期的证候演变没有产生明显的影响,溶栓组的证侯变化符合急性脑梗塞超早期的总体证侯演变规律。考虑其原因主要有:1.溶栓治疗的特点:动脉溶栓治疗靶点单一,除对主要症状外,对于其他中医症状效果不明显。此外,动脉溶栓属于即刻治疗,不能持久发挥作用。2.病情的偏倚:本次研究入组的患者病情相对较轻,入组时平均神经功能缺损评分在7.4-8.4分,病情比较单纯,兼夹证较少,对患者的全身症状影响较轻,因此很难体现溶栓治疗对证候的影响。对于动脉溶栓治疗对脑梗塞超早期证候演变影响的研究还需要更多的样本量才可能实现。急性脑梗塞患者在超早期的病情变化是一个多因素影响的复杂病理过程,其中合并症、合并用药都会对病情的走向产生影响。对六个基本证候动态变化的观察有助于我们进一步了解证候的演变规律,揭示其中的内在联系。为不同时期治疗方法的调整奠定基础。理想状况下应根据患者的合并症、合并用药加以严格分类,祛除可能产生的影响因素,再进行证候变化的比较,但在实际操作过程中,由于患者情况的复杂性很难做到,且需要更多的样本量,这是在短时间内无法完成的,希望在今后的工作中能做更深一步的研究。6结论6.1治疗组在主要疗效指标及改善神经功能缺损方面明显优于对照组,但在中医症状的改善方面效果并不理想。6.2脑梗塞在超早期多以实证为主,并可兼夹阴虚,随着病程的发展,实证逐渐有所减少,尤其是以风证最为明显;虚证,特别是气虚证增加,而瘀证从发病则一直存在。这与文献研究的结论是类似的。6.3溶栓治疗对于证候演变的影响不大,溶栓组患者的证候变化是符合急性脑梗塞的总体证候演变规律的。