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胃癌（gastric cancer,GC）和结直肠癌（colorectal cancer,CRC）是我国主要的消化道恶性肿瘤,位居男性肿瘤发病率的第二和第五位,女性肿瘤发病率的第三和第四位。结直肠癌发病率在我国呈上升趋势,其中超过三分之一的患者会出现肝转移。目前对于结直肠癌及结直肠癌肝转移的筛查及监测方法包括肠镜、超声检测等等,费用较高,不便于普及。同时,血清标志物检测的灵敏度和特异度也不理想。尿液作为可以采用非侵入性方式收集的体液,其中含有大量来自于机体的蛋白质,是疾病标志物研究的良好来源。本研究采用定量蛋白质组学策略,将样本按照疾病进程分为健康对照（healthy individuals,HC）、结直肠癌无转移、结直肠癌淋巴转移（CRC with lymph node metastasis,CRC-LNM）以及结直肠癌肝转移（CRC with liver metastasis,CRC-LM）4组,每组9例样本,用10标串联质谱标签（Tandem Mass Tags,TMT）标记,结合二维液相色谱串联质谱定量分析结直肠癌、结直肠癌淋巴转移、结直肠癌肝转移与健康个体之间蛋白含量的差异。结合质谱数据及实验室前期研究基础,选择肝细胞生长因子调节酪氨酸激酶底物（hepatocyte growth factor-regulated tyrosine kinase substrate,HGS）作为潜在标志物,通过敲降 HGS 观察结直肠癌细胞系表型的变化。研究发现,利用NC膜富集的方法可以从40mL的正常人和结直肠癌患者尿液中富集到300-800μg的蛋白,对分子量范围在20-130kDa的蛋白有较好的富集效果。定量蛋白质组学研究发现,四组中共有蛋白995个,差异蛋白富集在细胞凋亡及增殖通路;差异蛋白HGS与细胞迁移能力相关,可能是潜在的疾病标志物。胃癌的癌变过程是多因素长时间共同作用的结果。基因和环境会影响胃癌患病风险。已有的四项胃癌相关全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）鉴定到 7 个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）位点,提示遗传因素在胃癌的发生发展过程中有一定的作用。同时,幽门螺杆菌（Helicobacterpylori,H.pylori）感染、吸烟和饮酒也是胃癌相关的重要环境因素。本研究目的是在胃癌中探索基因-环境相互作用,研究7个多态性位点与幽门螺杆菌感染、吸烟和饮酒在胃癌及重度肠上皮化生和不典型增生（severe intestinal metaplasia/dysplasia,severeIM/dysplasia）间的潜在交互作用。研究发现,PSCA rs2294008/rs2976392与幽门螺杆菌感染在胃癌风险上存在显著的相互作用。同时,PRKAAlrs13361707与幽门螺杆菌感染存在加法相互作用,SLC52A3 rs13042395与饮酒存在加法相互作用。此外,3个SNP位点,MUC1 rs4072037、ZBTB20 rs9841504和PRKAA1 rs13361707与癌前病变相关。提示多态性位点危险基因型可能与环境因素,特别是幽门螺杆菌感染和饮酒相互作用,增加胃癌风险。