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阿尔茨海默氏病(Alzheimer disease, AD)是一种以渐进性记忆力丧失和认知障碍为主要症状的神经退行性疾病,在患者脑部出现两个明显的病理组织学特征:即细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle, NFT)和细胞外形成淀粉样斑(senile plaque, SP)。一小部分的AD由基因突变所致,并可在家族内遗传,这部分AD患者较早就出现AD相关病理特征,故又被称为早发型家族性AD(early onset familial AD,EOFAD);其中早老素1(presenilin1, PS1)的基因突变是造成EOFAD的主要原因。虽然PS1是γ-分泌酶的重要组分之一,但目前对PS1正常的生理功能的了解还很不充分,特别是PS1突变体在AD病理中的机制了解较少。阐明PS1的正常生理功能和PS1突变体在AD中的病理机制,对该病的预防和治疗有重要意义。最近我们以PS1第6亲水环到C-末端的第265位至第467位氨基酸构建诱饵蛋白,通过酵母双杂交在人胎脑文库进行筛选得到一个能与PS1相互作用的蛋白:与热激蛋白70同源蛋白羧基端相互作用蛋白(carboxyl terminus of Hsc70 interacting protein , CHIP)。CHIP是一个双功能分子,既可以和介导蛋白质折叠的分子伴侣,如热激蛋白70(heat shock protein 70, Hsp70),热激蛋白70同源蛋白(heat shock cognate protein 70, Hsc70 ),热激蛋白90 (heat shock protein 90, Hsp90)等相互作用;CHIP本身又具有泛素连接酶活性,可通过泛素-蛋白酶体系统介导蛋白质的降解。在本课题的研究中,我们进一步在哺乳动物细胞中证实了它们之间的相互作用。有趣的是,我们发现在表达外源性PS1的HEK 293T细胞中,当CHIP过量表达时,全长PS1蛋白水平下降,而由全长PS1蛋白水解形成的PS1-CTF和PS1-NTF没有明显变化;而当CHIP基因下调时,全长PS1蛋白水平不变,而PS1-CTF和PS1-NTF水平显著减少。我们的结果说明CHIP可以促进PS1蛋白的水解,调控PS1蛋白的水平,提示泛素-蛋白酶体系统参与了对PS1结构和功能的调控。