近年来,全世界的癌症发病率和死亡率呈逐步上升趋势,已引起广泛关注。在众多的癌症治疗方法中,化疗目前仍是一种具有全身性治疗作用的有效疗法。但在临床治疗过程中,小分子化疗药物通常存在着生物利用度低、毒副作用大、血液清除快、缺乏对肿瘤部位的靶向性和严重的多药耐药性等缺点。为解决上述问题,我们课题组在2014年提出了两亲性药-药缀合物（Amphiphilic drug-drug conjugate,ADDC）的新概念,并通过ADDC自组装构建了一系列无需载体的自输送小分子纳米药物,取得了良好的抗肿瘤效果。天然抗肿瘤化合物小白菊内酯及其衍生物在治疗脑胶质瘤、白血病、结肠癌等恶性肿瘤中具有很高的活性和独特的优势,但同样存在水溶性差、输送困难等问题。因此,本论文将利用上述ADDC策略构建基于小白菊內酯与其他抗肿瘤药物或敷料的缀合物,并在水中自组装形成纳米药物,实现无载体自输送,达到协同治疗的目的。具体研究内容和结论详述如下:一、伊立替康（Ir）-羟甲基小白菊内酯（MMB）两亲性药药缀合物的合成及其纳米药物制备与体外抗肿瘤活性评价。首先采用1,1’-羰基二（1,2,4-三唑）对疏水性抗癌药羟甲基小白菊内酯的羟基进行活化,然后与亲水性抗癌药伊立替康的羟基偶联,得到碳酸酯键偶联的两亲性药药缀合物（Ir-MMB）。其化学结构采用¹H NMR、¹³C NMR、质谱、荧光和红外光谱等手段进行了确证。由于分子结构具有两亲性,Ir-MMB缀合物在水中可自组装形成了纳米颗粒,DLS和TEM结果表明Ir-MMB纳米颗粒具有球形结构,平均粒径约为122.1 nm,在水中分散性良好。体外药物释放实验结果表明:Ir-MMB纳米颗粒在中性（pH=7.4）环境下48 h的累计释放量仅为10%左右,而在微酸性（pH=5.0）环境下48 h累计释放量可达约50%;流式细胞仪和激光共聚焦显微镜测试结果表明:Ir-MMB纳米颗粒可够在6 h内通过胞吞顺利进入细胞;MTT实验结果表明:Ir-MMB纳米药物对正常细胞具有低毒性,而对肿瘤细胞具有高毒性,可有效抑制其增殖;细胞凋亡实验结果表明:Ir-MMB纳米药物在24 h内诱导细胞凋亡率为50%左右。二、PEG化小白菊内酯及其衍生物的纳米药物合成及表征。通过酯化反应,将羟甲基小白菊内酯MMB与不同分子量单端羧基PEG偶联,得到了两亲性前药PEG-MMB;通过迈克尔加成反应,将小白菊内酯的双键与不同分子量单端氨基PEG加成偶联得到两亲性药物PEG-PTL。分别采用¹H NMR、液质联用（LC-MS）、UV-Vis等测试手段确定了产物的化学结构。DLS和TEM测试结果表明,PEG化的羟甲基小白菊内酯前药在水中可自组装形成纳米颗粒,当PEG链段平均分子量为550时,纳米颗粒的粒径约为130.3 nm,而当PEG链段平均分子量为1000时,纳米颗粒的粒径约为102.3 nm;同样,PEG化小白菊内酯药物也能在水中自组装形成纳米颗粒,当PEG链段平均分子量为550时,纳米颗粒的粒径约为192.0 nm,而当PEG链段平均分子量为1000时,纳米颗粒的粒径约为121.7 nm。