基于介孔材料的姜黄素复合粒子制备及其吸入给药可行性的研究

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姜黄素(curcumin,CUR)是从姜科植物姜黄Curcuma Longa L.的干燥根茎中提取出来的一类二酮类化合物。现代研究表明,姜黄素具有抗氧化、抗炎以及抗肿瘤等多种生物活性。但由于姜黄素的溶解性差,口服与静注的绝对生物利用度低,在很大程度上限制了它的应用与开发。介孔材料因其独特的高度有序二维中孔六方结构已经作为潜在的药物载体被研究。本文以介孔材料SBA-15为载体,制备姜黄素/SBA-15复合粒子,并验证复合粒子吸入给药的可行性。结果证明通过与介孔材料复合的方法,不仅提高了姜黄素的溶解性,还可以通过吸入给药,达到治疗肺癌的目的,为姜黄素制剂的再开发提供实验依据。首先,采用三种方法制备姜黄素/SBA-15复合粒子:湿法浸渍法、超声法与组装法制粒法。通过对其粒径以及负载量的考察,最终确定采用湿法浸渍法制备姜黄素复合粒子。通过扫描电镜、透射电镜与粒径测定仪测定粒子的形态与大小;通过XRD、SAXS、DSC、BET和FTIR等仪器,探究药物在载体上的存在状态以及制备过程对SBA-15结构的影响。通过释放试验,确定药物的负载方式与释放机制。然后,对介孔材料SBA-15吸入给药的安全性与复合粒子肺部给药的可行性进行评价。发现经过气流粉碎后,SBA-15的粒径符合肺部给药的要求,并且分散性良好。采用FT4对粒子空气动力学性能进行考察,用NGI对粒子的体外沉积性能进行考察。在体外细胞实验中,考察RAW264.7对其的吞噬作用,材料浸提液对BEAS-2B细胞的毒性,以及溶血效果。结果表明,一定的浓度范围内,介孔材料具有良好的生物相容性。再次,选取体外实验优选的姜黄素/SBA-15复合粒子SAC-20,进行肺部吸入给药,研究姜黄素在肺内的分布,评价SAC-20肺部给药的效率。结果表明,在肺部环境中,介孔材料促进了姜黄素的释放,且生物利用度有显著的降低。对复合粒子SAC-20进行药效学考察,以B16F10黑素瘤转移性肺小鼠模型为研究对象,探究长期给药后对肺癌的治疗效果。通过对实验过程中实验动物的体重,肺组织的质量变化,炎性因子以及肺组织切片的考察,发现复合粒子SAC-20对肿瘤的抑制作用强于原料药。最后,为了避免长期吸入介孔材料SBA-15对肺部的伤害,采用研磨法与喷雾干燥法无载体姜黄素介孔颗粒,通过扫描电镜与BET分析,发现其自身带有孔洞,通过气动力学粒径检测与NGI沉积实验,发现其具有良好的空气动力学性能,预期可起到提高肺癌治疗效果、降低副作用的目的,为后续实验奠定了基础。
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