【摘 要】
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研究背景2021年,Checkmate-649临床研究取得标志性成功,晚期胃癌正式进入免疫治疗时代。至此,化疗联合抗PD-1/PD-L1药物成为大部分胃癌患者的一线治疗方案,并极大地改善了患者的预后。然而,免疫检查点抑制剂联合化疗的有效率仍不理想,且患者间获益程度各异。肿瘤微环境是影响免疫治疗疗效的主要因素。各类免疫细胞和基质细胞等通过代谢相互作用,构成免疫-代谢网络,调控抗肿瘤免疫微环境。本文旨
【基金项目】
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国家自然科学基金（82273271）； 广东省自然科学基金（2022A1515011693）；
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研究背景2021年,Checkmate-649临床研究取得标志性成功,晚期胃癌正式进入免疫治疗时代。至此,化疗联合抗PD-1/PD-L1药物成为大部分胃癌患者的一线治疗方案,并极大地改善了患者的预后。然而,免疫检查点抑制剂联合化疗的有效率仍不理想,且患者间获益程度各异。肿瘤微环境是影响免疫治疗疗效的主要因素。各类免疫细胞和基质细胞等通过代谢相互作用,构成免疫-代谢网络,调控抗肿瘤免疫微环境。本文旨在挖掘胃癌的关键代谢因素,及其通过免疫细胞调控免疫微环境的机制,为突破胃癌免疫治疗提供新的方向。研究方法和结果1.代谢拮抗对筛选流程鉴定烟酰胺代谢介导胃癌相反预后基于胃癌转录组数据进行全代谢物活性评估,并建立拮抗代谢反应筛选流程,发现烟酰胺（NAM）-甲基烟酰胺（MNAM）代谢分子对在胃癌中相反的预后价值。使用ELISA方法测量胃癌患者血浆样本烟酰胺代谢物水平,发现NAM/MNAM比值可实时监测患者免疫治疗响应。生存分析表明,烟酰胺代谢关键酶NNMT与NAMPT在胃癌中有相反的预后意义。胃癌组织标本免疫荧光显示,NNMT和NAMPT与T细胞分布呈相反的相关性,表明烟酰胺双向代谢在胃癌中有截然相反的预后和免疫微环境特征。2.NAMPT+巨噬细胞与NNMT+CAF动态调控CD8+T细胞表型对胃癌患者组织分别进行单细胞测序分析和免疫荧光染色,结果显示NNMT与NAMPT分别特异性表达于成纤维细胞亚群和巨噬细胞亚群。利用小干扰RNA、细胞共培养、流式细胞术等方法,验证NNMT+CAF通过分泌代谢物MNAM,抑制CD8+T细胞增殖和活性,并使其向耗竭表型转变。将CAF与NAMPT+巨噬细胞共培养后,T细胞表型得到逆转,表明NNMT+CAF与NAMPT+巨噬细胞可分别抑制与激活T细胞活性。3.巨噬细胞来源的NAMPT囊泡通过SIRT1/NICD/RBP-J途径抑制NNMT表达通过建立巨噬细胞与CAF的共培养系统,发现巨噬细胞可通过抑制NNMT的表达干扰CAF的烟酰胺代谢。通过蛋白印迹实验和内化实验,鉴定巨噬细胞可分泌包含NAMPT的细胞外囊泡,并且可被CAF主动摄取。此外,通过ChIP实验,确定了 NOTCH通路转录因子RBP-J可结合NNMT的启动子区域,激活NNMT转录。进一步,NAMPT囊泡上调SIRT1并抑制NICD核转位和转录因子PBP-J激活,从而抑制NNMT的表达,展开烟酰胺代谢串扰。结论本研究发现烟酰胺代谢通路在胃癌中呈现相反的预后价值与微环境特征,且外周血NAM/MNAM比值可实时监测胃癌患者免疫治疗响应。此外,巨噬细胞与CAF分别特异性表达烟酰胺代谢酶NAMPT和NNMT,并诱导CD8+T细胞的活性与耗竭表型。其中,巨噬细胞可分泌含NAMPT的细胞外囊泡,通过SIRT1/NICD/RBP-J轴抑制CAF的NNMT表达,展开烟酰胺代谢串扰。本文从细胞代谢互作的角度阐明烟酰胺代谢动态调控胃癌肿瘤微环境的现象和机制。
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