目的:口服结肠定位给药系统(OCDDS)是将药物运载到回盲部后释放的靶向给药系统,该给药系统可用于结肠局部疾病如结肠炎,结肠癌的预防和治疗。苦参碱对人结肠癌SW1116细胞和结肠腺癌细胞SW620具有显著增殖抑制作用[1-2],可用于预防和治疗结肠癌。果胶是天然多糖类化合物,安全无毒,可被结肠特异菌群降解,可用于酶触型OCDDS。本实验以乙基纤维素水分散体和果胶为包衣材料,制备苦参碱包衣微丸,以实现结肠给药,提高结肠局部药物浓度,提高疗效。方法:以微晶纤维素(MCC)为辅料,用挤出滚圆法制备苦参碱微丸,用欧巴代作为隔离层;外面包裹乙基纤维素水分散体和果胶,通过小型流化床包衣。以微丸的成球性(圆整度和收率)作为指标,对载药量和润湿剂进行筛选;同时以挤出转速,滚圆时间,滚圆速度作为工艺影响因素,综合评价微丸成球性,用正交试验法确定最佳工艺。以释放度为指标,对果胶和乙基纤维素水分散体的比例和包衣层增重量进行单因素考察,确定包衣液处方。以包衣温度、喷雾压力、输液速度为单因素对流化床包衣工艺进行考察,确定包衣优化工艺。释放度的测定采用篮法。在模拟人工胃液0.1mol/L盐酸溶液750ml中释放2h后,向盐酸溶液中加入250ml 0.2mol/L磷酸钠溶液,调整其pH值至6.8,模拟小肠液。3h后,更换介质为含4%盲肠内容物的pH6.8磷酸盐缓冲液,模拟结肠液。采用高效液相色谱法(HPLC)对苦参碱包衣微丸进行含量和释放度测定,并对该方法进行验证。考察高温、高湿和强光照射等因素对苦参碱包衣微丸稳定性的影响,观察微丸性状,测定含量和释放度,同时进行长期试验。以大鼠为实验动物,通过聚乙烯小管口服给予苦参碱结肠靶向微丸,以未包衣苦参碱微丸作对照,剂量均为50mg/kg。用HPLC法测定其给药后不同时间点的血药浓度及药物消化道各段的分布。结果:确定苦参碱的最大载药量为25%,润湿剂选择水;最佳工艺为挤出转速30r/min,滚圆速度40r/min,滚圆时间4min。抗粘剂选择微粉硅胶,隔离层为8%的欧巴代溶液包衣,增重3.0%。通过单因素考察,确定果胶溶液浓度为2%,包衣层增重190%,果胶和乙基纤维素水分散体的比例为1:3。确定优化包衣工艺为:进风温度38°C,喷雾压力0.05MPa,喷液速度1.2ml/min。苦参碱结肠靶向微丸在人工胃液中2h和pH6.8磷酸盐缓冲液中3h的累积释放百分率<5%;在模拟结肠液中19h累积释放百分率>85%,具有明显的结肠靶向释药特性。苦参碱在HPLC条件下的保留时间为8.4min左右。方法回收率为99.09%～100.3%,精密度RSD<2%。苦参碱包衣微丸在60°C高温下放置后,黄色加深;相对湿度92.5%条件下放置后,微丸表面有微小裂隙,吸湿增重大于5%。相对湿度75%条件下,强光(4500lx)照射和长期试验后微丸外观、含量和释放度均无明显变化。大鼠口服给药后,未包衣微丸(对照组)在上消化道释放大部分药物;包衣微丸(实验组)在上消化道几乎不释放药物,在盲肠和结肠释放大部分药物。在盲肠、结肠、盲肠内容物及结肠内容物中未包衣微丸的达峰浓度分别为11.25±3.1μg/g,9.818±2.1μg/g,47.08±2.10μg/g和36.10±8.0μg/g;包衣微丸的达峰浓度分别为156.8±27.6μg/g,28.23±3.9μg/g,485.1±61.3μg/g和110.6±28.3μg/g。对照组微丸的血药浓度较高Cmax=15.84±1.6μg/ml,达峰时间短Tmax=2h;实验组的血药浓度较低Cmax=6.301±2.7μg/ml,达峰时间长Tmax=13h。对照组和实验组的AUC分别为85.14μg·h/ml和76.62μg·h/ml。结论:苦参碱结肠靶向微丸具有良好的体外释药特征;在大鼠体内可避免药物在上消化道释放和吸收,使绝大部分药物在结肠释放,有利于提高结肠局部药物浓度,提高疗效。