【摘 要】
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海洋真菌次级代谢产物种类多种多样,结构特异,以及生物活性强等特点,成为药用先导化合物的重要来源,受到越来越多的研究者青睐。本文以福建沿海来源的真菌为研究对象,对其大规模发酵得到次级代谢产物,再进行分离纯化以及抗肿瘤活性研究,筛选出活性好的药用先导化合物。研究思路如下:第一:从课题组自主创建的活性菌株库中选取活性好的两株海洋真菌（草酸青霉Penicillium oxalicum和桔青霉Penicil
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海洋真菌次级代谢产物种类多种多样,结构特异,以及生物活性强等特点,成为药用先导化合物的重要来源,受到越来越多的研究者青睐。本文以福建沿海来源的真菌为研究对象,对其大规模发酵得到次级代谢产物,再进行分离纯化以及抗肿瘤活性研究,筛选出活性好的药用先导化合物。研究思路如下:第一:从课题组自主创建的活性菌株库中选取活性好的两株海洋真菌（草酸青霉Penicillium oxalicum和桔青霉Penicillium citrinum）,对其进行大规模发酵,经萃取和减压浓缩蒸馏,得到菌丝体和发酵物浸膏两部分,应用凝胶柱和硅胶柱层析、薄层层析、半制备高效液相色谱等分离纯化方法,得到单一化合物。其中从真菌（草酸青霉Penicillium oxalicum）中分离得到4个天然产物,从真菌（桔青霉Penicillium citrinum）真菌中分离得到5个天然产物。第二:化合物应用核磁共振、质谱、红外和紫外等鉴定化合物手段,发现化合物1-5为新化合物。用MTT法鉴定它们的抗肿瘤活性,结果表明:化合物1对Hela、HCT116、MCF-7、Hep-3B、A549、Hela/VCR细胞有较强的抗肿瘤活性,IC50分别是3.2、6.1、9.2、19.3、36.7、17.5μM;化合物2对上述细胞的IC50分别为4.5、5.4、4.5、12.1、6.3、4.8μM;化合物3对上述细胞的IC50分别为7.4、19.7、16.9、无作用、76.8、5.3μM;化合物4对上述细胞的IC50分别为16.3、4.4、5.7、5.5、7.9、5.0μM;化合物5因结构确定较晚,活性还在筛查中。第三:选取课题组天然产物库中大于5mg的化合物30个,以MCF-7、MDA-MB-231、Hela、Hep-3B、A549、Huh-7、Hela/VCR、Hela/DDP细胞为模型进行抗肿瘤活性筛选,结果表明:部分化合物对上述细胞有较好的抗肿瘤活性。第四:对上述30个天然产物,用斑马鱼为模型来测抗糖尿病活性。结果表明:部分化合物对胰岛β细胞有较明显的促进增殖作用,其中化合物25对胰岛β细胞增殖效果与阳性药物相当。综上所述,本文以两株福建沿海真菌为目标菌株,大规模发酵,得到9个化合物,其中5个是新的化合物,4个是已知化合物。化合物1-4有较强的细胞抗肿瘤活性。以课题组天然产物库中的化合物进行抗肿瘤和抗糖尿病筛查,得到部分化合物有较强抗肿瘤和抗糖尿病活性。
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