组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是治疗恶性肿瘤的重要靶点,通过抑制HDAC能够影响多种肿瘤相关基因的转录活性。最近有研究表明,组蛋白去乙酰化酶抑制剂能够诱导肿瘤细胞对常用化疗药物产生多药耐药性(MDR),但是目前去乙酰化酶I族对肿瘤细胞多药耐药性作用的分子机制依然不甚明了。本课题旨研究HDACⅠ族对肿瘤细胞MDR的调控作用,探讨其调控MDR相关基因表达的分子机理。本研究通过对HDACⅠ族成员HDAC1、HDAC2、HDAC3选择性敲出和过表达,逐一研究其对肿瘤细胞MDR的调节作用。通过细胞毒性实验、Western blotting实验和荧光定量PCR实验发现,HDAC1和HDAC2通过抑制P-gp,MRP1和MRP2的表达,提高了肿瘤细胞对常用抗癌药物的化学敏感性,HDAC1和HDAC2与多药耐药性相关蛋白的表达呈负相关调控关系；通过双荧光素酶报告基因实验、免疫共沉淀实验和染色质共沉淀实验发现,HDAC1和HDAC2连接于P-gp启动子序列,并调节P-gp启动子活性。当HDAC1和HDAC2从P-gp启动子序列分离开时,能够调节转录调节因子p300,PCAF和NF-Y结合在P-gp启动子区域,从而激活组蛋白H3高度乙酰化。高度乙酰化组蛋白H3是真核细胞中基因激活的重要标志。同时我们也发现,敲除HDAC1和HDAC2能够诱导转录因子Sp1的乙酰化,从而促进p300,PCAF, NF-Y与Sp1形成转录激活复合物来调节P-gp的转录表达。因此,我们得到结论：HDAC1和HDAC2通过改变染色体结构和诱导转录因子复合物结合在P-gp启动子序列来调节P-gp的表达。