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研究背景和目的:随着人们生活水平的提高以及饮食结构的改变,肥胖（Obesity）人群也在持续的增长,肥胖对人体心血管系统产生很多不利影响,诸如增加心脏组织的氧化应激反应等。有文献报道,敲除CD38基因能够有效抑制高脂饮食喂养诱导的肥胖发生;我们实验室的前期研究也发现,敲除CD38基因可以通过激活Sirt1/FOXOs介导的抗氧化应激通路保护心脏的缺血再灌注损伤。然而,CD38基因在脂质超载导致的心脏组织损伤过程中的作用及其机制尚不清楚。因此,本课题的研究旨在探索CD38基因敲除对高脂饮食喂养诱导心脏组织损伤的保护作用及其机制,以期为脂超载造成的心脏损伤的预防和治疗提供新的重要靶点和实验依据。实验方法:1.高脂饮食诱导心脏脂质超载模型的制备及其分析:将8-10周龄的C57BL/6背景小鼠随机分成两组:（1）Wild Type小鼠组;（2）CD38-/-小鼠组,每组小鼠数量为5-6只,然后两组同时进行高脂饮食（HFD）喂养12周,最后取小鼠心脏进行代谢组学分析,分析敲除CD38基因对脂质超载诱导心脏损伤的影响。2.心肌细胞脂质累积模型的制备及其分析:正常和CD38 Knockdown的H9C2心肌细胞在0.5 mM油酸（OA）刺激24 h后,用油红染色检测细胞内脂质累积情况、甘油三酯试剂盒检测细胞内TG含量、CCK8检测细胞活力、试剂盒检测LDH和SOD酶活性、细胞内ROS含量检测等确定干扰CD38基因对心肌细胞的影响。3.机制分析:根据小鼠心脏组织的代谢组学结果,Western Blot检测与脂质合成有关基因FASN的表达;Western Blot和Q-PCR检测心肌细胞Sirt3及其靶蛋白FOXO3蛋白和mRMA表达水平;Western Blot和Q-PCR检测与氧化应激及凋亡有关基因的表达,明确CD38基因敲除保护脂质过载诱导心脏损伤的分子机制。实验结果:1.CD38缺失明显改变高脂诱导的心肌细胞代谢产物:经心肌细胞代谢主成分及聚类分析发现,高脂饮食（HFD）喂养WT小鼠和CD38-/-小鼠心脏中的化合物具有显著差异,检测的271种代谢物中有87种存在显著性差异,其中60种化合物在CD38-/-小鼠心脏中含量明显升高,27种代谢物明显降低。2.HFD喂养CD38-/-小鼠心脏组织内NAD+、NAD+的前体化合物NMN、烟酰胺、ADPR的含量都明显高于WT对照小鼠,还原型GSH的含量增加,氧化型GSSG含量降低,其GSH/GSSG比值升高。3.油酸（OA）刺激后,相比于对照组,CD38基因敲减的心肌细胞活力明显增加,SOD的酶活性明显升高,LDH活性和ROS的含量显著降低。4.HFD喂养CD38-/-小鼠,其心脏内的长链脂肪酸和多不饱和脂肪酸的含量都明显低于WT组。而且在OA处理后,CD38基因敲减的心肌细胞内脂质累积及细胞内TG含量都明显低于对照组,FASN的表达也明显降低。5.OA刺激后,心肌细胞内总蛋白乙酰化水平显著上调。但与对照组相比,CD38敲减组的总蛋白乙酰化水平显著下降,而且Sirt3、SOD2和FOXO3a的蛋白质水平和mRNA水平都明显高于对照组。6.加或不加OA处理,CD38敲减的心肌细胞内NOX2、NOX4和Bax基因的表达都明显低于对照组,Bcl2基因的表达明显增加,Bcl2/Bax比值则显著增加。结论:1、CD38基因敲除降低心脏脂质超载诱导的氧化应激损伤及细胞凋亡。2、CD38基因敲除在体内外均可降低心肌细胞脂质合成。3、CD38基因敲除对脂质超载所致心肌氧化应激损伤的作用机制可能与其激活心肌细胞Sirt3/FOXO3a信号通路有关。