论文部分内容阅读
PCERG-1102在临床上主要应用于癌症的治疗,其在工业生产中所采用的晶型为无定型,该晶型不稳定、易分解、杂质含量高,需要保存在低温干燥的环境下,保存条件很苛刻,而且工业生产除杂工艺复杂、收率低、周期长。目前,该药物已有四种晶型被专利保护,这使得国内企业在该产品的生产竞争中处于不利地位,为了突破专利的限制,本文对PCERG-1102的多晶型行为进行系统研究。由于杂质对溶解度和介稳区、结晶成核以及晶体生长过程等存在影响,实验室首先通过溶析结晶方法对原料药进行纯化,降低杂质对结晶过程中的影响。采用溶析结晶法对原料药进行除杂研究,分别考察不同溶剂体系对杂质含量的影响,并确定了溶剂为X,溶析剂为Y,该溶剂体系得到的产品纯度高,杂质含量低,纯度可以达到99.39%,杂质A为0.04%,杂质B为0.05%,杂质C为0.08%,均达到厂家要求含量。采用高通量晶型筛选法对高纯度的PCERG-1102进行的系统的晶型筛选,并考察了溶剂、操作温度等操作条件对PCERG-1102结晶产品晶型的影响。利用X-射线粉末衍射、差式热量扫描、热重分析法对实验室制备出的PCERG-1102的产品进行了表征,将特征图谱与专利文献对比发现,不仅筛选专利己报道的两个晶型,还得到了出四种新的晶型,分别命名为：晶型A、晶型D、晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ,其中晶型A、晶型D、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ为无水物,晶型Ⅰ为溶剂化物。对筛选出来的六种晶型进行晶型转化研究,考察了溶剂体系、温度和水等因素对晶型之间转化的影响,稳定性评价中考察了原料药及六种晶型在25℃、40℃及-20℃的三种温度条件下的加速试验,结果显示晶型Ⅱ为比较稳定的晶型,晶型不易发生转化,杂质含量比较稳定,作为优势晶型进行结晶工艺优化。采用称重法对专利已报道的PCERG-1102晶型A、晶型D以及新筛选出来的晶型Ⅰ和晶型Ⅱ进行溶解度测定。本文确定晶型Ⅱ为优势晶型,并对晶型Ⅱ进行工艺优化,考察了温度、搅拌强度、悬浮密度等因素对PCERG-1102晶型Ⅱ结晶过程的影响,并确定了最佳的工艺条件：结晶温度为60℃；搅拌强度为300rpm；悬浮密度为25mg/mL等。