新型长效5-磷酸二酯酶抑制剂DDCI-01改善野百合碱所致的大鼠肺动脉高压

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第一部分探索DDCI-01干预肺动脉高压大鼠模型的有效剂量背景:肺_的动_的脉高压(Pulmonary arterial hypertension,PAH)为一种以肺小动_的脉重构,而后引起肺血管阻力(Pulmonary vascular resistance,PVR)增高,并最终可造成右心功能衰竭的进_的行性、致_的死性心肺血管疾病。目前,5-磷酸二酯酶(Phospdiesterase-5,PDE-5)抑制剂作为一种临床上广泛使用的靶向治疗肺动脉高压药物,其疗效显著。DDCI-01为国产自主创新的新型长效PDE-5抑制剂,在治疗勃起功能障碍(Erectile dysfunction)方面已取得美_的国和中国_如的临床药物试验批准,但其对肺动脉高压的影响如何仍未可知。目的:探讨DDCI-01对野百合碱(monocrotaline,MCT)诱导大鼠PAH的影响及其可能有效剂量,为其用于PAH的临床治疗提供实验基础和理论依据。方法:将选取25只周龄为8周,体重为200-250g之间的雄性SD(Spragye-Dawley)大鼠随机分为:对照组(Control组)5只(等体积生理盐水)和野百合碱组20只(单次腹_的腔注射50mg/kg MCT),野百合碱组再分亚组:单纯野百合碱组(MCT组)和治疗组:1 DDCI-01组、3 DDCI-01组、9 DDCI-01组,每组5只。野百合碱注射后第七天DDCI-01组开始进行DDCI-01灌胃早期治疗,其中治疗组分别给予1 mg/kg/day DDCI-01(1 DDCI-01组)、3mg/kg/day DDCI-01(3 DDCI-01组)、9mg/kg/day DDCI-01(9 DDCI-01组),MCT组灌胃同等剂量溶剂0.5%纤维素羧甲基钠盐溶液。在MCT腹腔注射后的第21天通过右心导管测定各组SD大鼠的平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure,m PAP)以及右室收缩压(Right ventricle systolic pressure,RVSP)初步评估不同剂量的DDCI-01对肺动脉高压的效果。结果:MCT组大鼠右心导管测得的m PAP及RVSP均高于Control组(m PAP:31.67±1.53 mm Hg vs.17.60±1.82 mm Hg;RVSP:57.33±3.22 mm Hg vs.34.40±2.07 mm Hg,P<0.01),表明成功建立PAH大鼠模型。治疗组中1 DDCI-01组与MCT组相比较,m PAP和RVSP均无统计学意义(P>0.05);3 DDCI-01组_以及9 DDCI-01组_相较MCT组,压力参数m PAP_以及RVSP均显著减小(P<0.01)。结论:大鼠给予腹腔内注射50mg/kg MCT可以成功建立PAH动物模型。与MCT组相比,1 mg/kg/day DDCI-01不足以对PAH产生有效的影响,而3 mg/kg/day和9 mg/kg/day的DDCI-01早期干预效果显著。第二部分DDCI-01早期治疗肺动脉高压大鼠的效果及与他达那非的疗效比较背景:长效PDE-5抑制剂他达那非(Tadanafil,TDF)是已经用于临床治疗肺动脉高压的靶向药物之一,而DDCI-01是他达那非的氚代类似物,把氮上的甲基换成氨基,二酚上的亚甲基被氚取代。作为一种新型长效PDE-5抑制剂,DDCI-01药物代谢动力学结果表明,在最大血药浓度(Maximum concentration,Cmax)和药物浓度-时间曲线下面积(Area Under Curve,AUC)方面均明显优于他达那非,在SD大鼠体内其半衰期与他达那非类似。目的:本部分实验将从血流动力学指标、组织形态学、超声指标、及环鸟苷酸浓度来进一步探究DDCI-01对MCT所致PAH大鼠的疗效,并与TDF进行效果比较。方法:选取65只周龄为6-8周,体重在200-250g之间的健康SD大鼠,其中随机选取55只腹腔注射50mg/kg的MCT,其余10只作Control组腹腔注射等剂量的生理盐水。MCT注射后第7天,将腹腔注射过MCT的SD大鼠随机分为5组灌胃治疗:MCT+3DDCI-01组10只(3 mg/kg/day DDCI-01),MCT+3TDF组10只(3mg/kg/day TDF),MCT+9DDCI-01组10只(9 mg/kg/day DDCI-01),MCT+9TDF组10只(9mg/kg/day TDF),MCT组15只(等剂量溶剂,0.5%CMC)。在MCT腹腔注射后的第21天,经过心脏超声检测和右心导管行血流动力学测定后,处死各组大鼠并留取心脏和肺组织行形态学检测,同时检测其肺组织匀浆及血浆中c GMP浓度。结果:与MCT组相比较,3mg/kg/day和9mg/kg/day的DDCI-01治疗均有效降低大鼠的m PAP(MCT:30.76±2.44 mm Hg;DDCI-013 mg/kg/day;21.47±1.43 mm Hg;DDCI-01 9mg/kg/day:17.46±1.37mm Hg,all P<0.01),RVSP(MCT:51.03±3.90mm Hg;DDCI-013 mg/kg/day;39.42±1.43 mm Hg;DDCI-01 9mg/kg/day:32.86±3.38mm Hg,all P<0.05),肺_部小动脉血_的管壁肌_的层厚_的度百分比(WT%)(MCT:69.25±12.54%;DDCI-01 3mg/kg/day:41.78±10.76%;DDCI-019 mg/kg/day:27.73±8.41%,all P<0.01)以及右心肥厚指数(the ratio of the right ventricle and the left ventricle plus septum,RV/LV+S)(DDCI-013 mg/kg/day:0.41±0.05 vs.0.31±0.03,P<0.01;9 mg/kg/day:0.41±0.05vs.0.26±0.06,P<0.01),增加血浆中_以及肺组织中c GMP水平。心脏超声指数_也相应提升。此外,在3mg/kg/day他达那非治疗组中观察到与DDCI-01治疗组相类似的结果,但9mg/kg/day DDCI-01治疗组与他达那非治疗组相比较,9mg/kg/day DDCI-01更显著降低m PAP(17.46±1.37mm Hg vs.19.16±1.01 mm Hg,P<0.01),WT%(27.73±8.41%vs.36.00±6.45%,P<0.05),提高肺_的组织中c GMP浓度(6.03±0.71 pmol/mg protein)和血浆c GMP水平(80.91±6.57 pmol/m L vs.71.92±11.69 pmol/m L,P<0.05).结论:DDCI-01能够有效的改善MCT所致的肺动脉大鼠血流动力学参数,降低m PAP和RVSP,并且抑制肺血管重构和右心肥厚。此外,高剂量(9 mg/kg/day)DDCI-01可能比同等剂量他达那非更加有效。
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