目的 探讨肿瘤发展过程中细胞死亡方式和免疫环境的变化及两者的相互作用,并通过机制研究探索抑制死亡细胞免疫耐受性的方法。方法 1.通过对临床肿瘤样本和动物肿瘤模型进行流式细胞学和分子生物学分析,观察肿瘤发展过程中细胞死亡方式和免疫环境的变化。2.通过构建细胞死亡干预和诱导的动物肿瘤模型,探讨不同肿瘤细胞死亡方式对肿瘤免疫的作用。3.通过Ifng基因敲除小鼠皮下瘤模型以及相关体外细胞实验,研究免疫杀伤介导的细胞死亡及其对肿瘤免疫的反馈作用。结果 在肿瘤发展过程中,肿瘤细胞的死亡方式逐渐转变为以坏死型凋亡为主,其通过释放粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor,GM-CSF)诱导和募集粒细胞样髓系来源抑制性细胞(Granulocytic Myeloid Derived Suppressor Cells,G-DMSC),从而介导免疫抑制环境的形成。干扰素γ是介导肿瘤细胞发生坏死型凋亡的关键因素,它的缺失可阻断免疫微环境抑制性转变的进程。此外,肿瘤效应性免疫也可通过干扰素γ等介导的抗原非依赖性死亡途径导致正常细胞的程序性死亡损伤。结论 效应性免疫介导的肿瘤细胞程序性坏死可通过诱导免疫抑制的形成对肿瘤免疫产生负反馈调节作用。此外,肿瘤效应性免疫具有导致正常组织自身免疫性炎症的潜在副作用。