高尿酸血症属于代谢综合征范畴，可引起痛风，更是肾损伤、高血压等独立危险因素，可增加心血管疾病和糖尿病死亡率，因此，加强高尿酸血症病理机制和防治研究尤显重要。　　槲皮素及其糖苷化合物芦丁是一类广泛分布于草药与食物中且有一定保健功能的黄酮类成分。一系列研究结果表明槲皮素和芦丁具有良好的降尿酸及肾保护作用，但其作用的分子机制尚需进一步探寻。　　肾脏有机离子转运子在维持体内尿酸平衡和肾脏功能正常中起着关键作用。本论文分别选用尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾盐、过量果糖摄入所诱导高尿酸血症合并肾损伤动物模型，研究了肾脏有机离子转运子的异常表达在高尿酸血症合并肾损伤发病中的作用以及槲皮素和芦丁、阳性对照药别嘌呤醇的调控作用。另一方面，有证据表明NLRP3炎症小体所介导的炎症反应在肾损伤过程中起着重要作用，而尿酸和脂质可能是激活NLRP3炎症小体的危险因子。因此，本论文在果糖诱导大鼠高尿酸血症和高血脂症模型上，进一步研究了NLRP3炎症小体及其相关信号通路的表达以及槲皮素、芦丁、别嘌呤醇的调控作用。　　口服给予槲皮素、芦丁、别嘌呤醇可以提高氧嗪酸钾盐诱导的高尿酸血症小鼠分级尿酸排泄系数并增加肾脏尿酸排泄，以降低血清尿酸水平，并发现其具有上调肾脏有机阴离子转运体1(mOAT1)表达、下调肾脏尿酸转运子1(mURAT1)及葡萄糖转运子9(mGLUT9)表达等作用。提示槲皮素、芦丁、别嘌呤醇可能通过抑制肾脏尿酸重吸收和增加尿酸分泌而促进高尿酸血症小鼠尿酸排泄以降低血清尿酸水平。另外，槲皮素、芦丁、别嘌呤醇能缓解氧嗪酸钾盐所诱导小鼠血清肌酐和尿素氮水平的升高，同时恢复了肾脏有机阳离子/肉碱转运体(OCTNs)的表达。此外，本研究还发现高尿酸血症小鼠尿液中尿调素含量下降，而血清和肾脏中尿调素含量升高，并伴随肾脏尿调素mRNA表达有提高，槲皮素、芦丁、别嘌呤醇具有一定的逆转作用，这可能其改善肾功能的作用途径。　　另一方面，过量果糖摄入可引起大鼠产生代谢综合征、高尿酸血症和肾功能紊乱，包括尿液尿酸与尿液肌酐浓度的比值、分级尿酸排泄系数的降低，提示该模型动物肾脏尿酸排泄的降低。本研究发现果糖能提高大鼠肾脏可溶性载体22A9v2(rSLC2A9v2)和肾脏特异性转运子(rRST)的表达、下调rOAT1和尿酸转运子(rUAT)及有机阳离子转运子1和2(rOCT1-2)的表达，且伴随肾脏前列腺素E2(PGE2)含量的升高和一氧化氮(NO)含量的降低。这些结果提示肾脏rSLC2A9v2，rRST, rOAT1，rUAT, rOCT1和rOCT2的异常表达在果糖诱导高尿酸血症和肾功能紊乱中起重要作用。槲皮素、芦丁、别嘌呤醇在缓解代谢综合征同时，可降低了血清尿酸浓度，继而升高尿液尿酸与尿液肌酐浓度的比值以及分级尿酸排泄系数，且恢复了肾脏有机离子的异常表达及肾脏PGE2与NO的含量。　　本论文在果糖诱导的高尿酸血症和高血脂症大鼠上证实了肾脏NLRP3炎症小体的激活，具体表现为rNLRP3、凋亡相关斑点样蛋白(rASC)和rCaspase-1的表达增高。rCaspase-1表达上调引起了前炎症细胞因子如IL-1β、IL-18过度生成，继而引发IL-6和TNF-α的过量分泌。这些炎症因子的含量增加损伤了肾脏蛋白酪氨酸激酶2/信号转导子与转录激活子3/过氧化物酶体增殖物激活型受体α（JAK2-STAT3-PPAR-α）、胰岛素受体/胰岛素受体底物1/磷酸化激酶B/胞外信号调节激酶1/2(IR-IRS1-Akt-ERK1/2)等信号通路，同时使细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS3)表达增高，这些异常变化引起了肾脏脂质堆积和加重肾脏损伤。槲皮素、芦丁、别嘌呤醇可降低果糖大鼠血清尿酸和血脂水平，抑制NLRP3炎症小体的激活，从而修复上述受损的信号通路，以改善肾脏脂质堆积和损伤。　　小结:槲皮素、芦丁、别嘌呤醇主要通过调节高尿酸血症动物肾脏有机离子转运子表达以增强肾脏尿酸排泄、平衡血清尿酸水平、保护肾脏功能。发现过量果糖摄入可激活高尿酸血症和高血脂症大鼠肾脏NLRP3炎症小体，继而引起IL-1β、IL-1β、IL-1β和TNF-α过度分泌，引发JAK2-STAT3-PPAR-α和IR-IRS1-Akt-ERK1/2信号通路的异常和SOCS3的上调，加剧了肾脏脂质过度堆积和损伤，而具有降尿酸和脂调节作用的槲皮素、芦丁、别嘌呤醇可介导NLRP3炎症小体以改善肾脏炎症和脂质堆积，逆转肾脏损伤，实现其肾保护作用。这些研究工作为揭示高尿酸血症状态下肾损伤新的病理机制及发现降尿酸剂肾保护新的作用靶点与途径提供基础。