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多药耐药以及由肿瘤微环境诱导的肿瘤部位药物难渗透仍是肿瘤治疗面临的重要难题。随着纳米技术的发展,这些肿瘤治疗难题有了新的解决思路。介孔二氧化硅纳米颗粒（mesoporous silicananoparticles,MSNs）具有良好的生物相容性、高药物装载量、易修饰的特点,但功能较为单一。而金属材料无论是金属离子还是金属相关纳米颗粒,由于多种多样的物理化学性质,在肿瘤治疗领域被广泛研究。本文基于锌、铜、铁和铂的固有性质,设计了金属掺杂型MSNs和纳米点附着型复合纳米体系,对金属赋予的pH响应药物控释、化学动力治疗（chemodynamic therapy,CDT）、pH响应体系尺寸改变促深层渗透、活性氧（reactive oxygen species,ROS）响应超小铂纳米点前药克服多药耐药进行研究。首先,使用改良的St?ber法,制备粒径均一、介孔结构有序排列的锌、铜或铁掺杂介孔二氧化硅纳米颗粒（zinc-,copper-or iron-doped mesoporous silica nanoparticles,Zn-MSNs,Cu-MSNs or Fe-MSNs）,其中 Zn-MSNs 和 Cu-MSNs 呈球形,粒径较MSNs有所增大,分别为101.42 nm±15.88 nm和110.95 nm±38.65 nm。Fe-MSNs的球形度降低,颗粒有沿孔道方向生长成短棒状的趋势,轴向粒径为116.32 nm±28.85 nm。同时引入Cu（NO3）2、Fe（NO3）3两种金属源,制备的铜、铁双掺杂介孔二氧化硅纳米颗粒（copper and ironco-doped mesoporous silica nanoparticles,Cu-Fe-MSNs）,其呈现小球依附大球的 Janus结构,且Cu元素主要分布于颗粒的大球部分,Fe元素则集中分布于颗粒的小球部分,整体粒径降低至80.82 nm±23.02 nm。Zn-MSNs、Cu-MSNs、Fe-MSNs和Cu-Fe-MSNs都维持主要构成为SiO2稳定四面体结构,局部构成替换为-Si-O-M-O-Si-结构（M分别对应Zn、Cu、Fe）。随后,进一步研究金属掺杂后Cu-Fe-MSNs的性质和抑瘤效果。由于MSNs介孔结构对药物的虹吸作用,Cu-Fe-MSNs对药物阿霉素（doxorubicin,Dox）的载药量和包封率分别达到10.05%和93.13%。由于Cu和Fe的引入,载入孔道Dox中的N能与孔壁上-Si-O-Cu-O-Si-或-Si-O-Fe-O-Si-中的Cu或Fe形成pH敏感的配位键,在pH值为7.4和5.0条件下药物累积释放率分别为16.72%±2.63%和83.36%±0.50%,能有效降低药物在抵达靶向细胞前的提前泄露,提高治疗准确性。此外,掺杂后的Cu-Fe-MSNs具备生物可降解性,与Hela细胞共同孵育后,在溶酶体环境中缓慢降解为小碎屑,并释放Cu2+和Fe3+,在细胞内催化类芬顿和芬顿反应,细胞呈现“铁死亡（Ferrptosis）”特性,提高细胞内ROS水平、调控谷胱甘肽:二硫化谷胱甘肽比例、造成脂质过氧化,在给药浓度160 μg/mL时,将Hela细胞存活率抑制在 8.82%±1.64%。然后,以低分子量壳聚糖（chitosan,CS）为保护剂,氯铂酸为铂源,强还原剂硼氢化钠还原,快速制备单分散、粒径为3.19 nm±0.72 nm的壳聚糖保护超小铂纳米点（chitosan-capped ultrasmall platinum nanodots,CS/Pt）。在 Dox 装载Zn-MSNs（Dox-loaded Zn-MSNs,Zn-MSNs-Dox）的基础上进行 CS/Pt 包覆,得到稳定单分散、CS均匀包覆、铂纳米点散布的CS/Pt包覆Zn-MSNs-Dox（CS/Pt coating Zn-MSNs-Dox,Zn-MSNs-Dox@CS/Pt）,粒径约为 100 nm。包覆后的纳米体系在中性条件下药物的泄露情况进一步降低,在pH值为7.4和5.0条件下,24 h累积药物释放率分别为10.06%±2.21%和57.44%±3.56%。最后,由体外模拟验证Zn-MSNs-Dox@CS/Pt具有pH响应形貌改变功能,即在中性环境维持粒径约100nm的复合颗粒,可保障体内循环和肿瘤富集;在弱酸环境解离出粒径小于5 nm的铂纳米点,促深层渗透。在二维细胞层面考察酸依赖的形貌改变能够扩大细胞间隙,影响胞间连接。在三维细胞团层面观察Zn-MSNs-Dox@CS/Pt携带Dox进入细胞团中心,而Dox裸药和Zn-MSNs-Dox都仅停留在细胞团表层。此外,Zn-MSNs-Dox@CS/Pt在细胞中释放Dox促ROS生成,高ROS水平触发铂纳米点溢出Pt2+的协同作用,在耐药细胞MCF-7/ADR上表现出良好的抑制效果。同样,在动物层面,Zn-MSNs-Dox@CS/Pt对MCF-7/ADR荷瘤裸鼠肿瘤生长有显著抑制,Zn-MSNs-Dox@CS/Pt治疗组裸鼠的瘤体积和瘤质量显著低于其余对照组。综上所述,本文成功地以金属掺杂和金属纳米点附着的形式构建了复合型纳米体系。根据不同金属的特质,研究了 Cu和Fe在化学动力治疗和“铁死亡”的应用潜力,响应型粒径变化纳米体系对肿瘤组织渗透的影响,以及高ROS响应超小铂纳米点作为前药于多药耐药细胞的作用。为未来开发响应型金属纳米复合体用于癌症治疗提供多样策略。