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高血压病是一种常见的慢性心血管疾病,不仅发病率高,而且具有病程长,病理机制复杂,并发症多等特点,常伴有心、脑、肾等重要脏器的损害,严重危胁着人类健康。因此,高血压病发病机理和治疗药物的研究,一直是国内外医学界研究的热点。越来越多的证据表明,中医药治疗高血压病,具有独特的优势。在长期的临床实践中,也积累了一些有效方剂。归纳分析高血压病的病机特点,系统评价临床有效方剂的疗效,阐明其降压机理,进而研制新的降压药物,为临床提供更有效的治疗方法,是中医药现代化的重要内容。病机在中医理论中占有十分重要的地位。本课题将高血压的病机按照不同层次,分别讨论,然后探讨各层次间的关系,融会贯通,以期理清病机系统的脉络。三草降压汤(SCD)是我校名老中医刘渡舟教授创制的经验方,经过大量临床观察证明对高血压病有效。本课题利用现代药理学的方法系统评价该方的降压作用,阐明其降压作用机理,以便为该方的开发和应用奠定现代研究的基础。利用“病证结合动物模型”进行中医药的基础和应用实验研究,所得研究结果方能揭示辨证论治、方证相应等中医理论的科学内涵,体现中医药治疗的特色与优势。本课题通过宏观表征和行为学指标的观察与微观指标的测定,较系统地研究了自发性高血压大鼠(SHR)和肾性高血压大鼠(RHR)的证候属性,为建立适合中医药研究的动物模型提供了新思路。目的1探讨高血压病的病机及SCD治疗高血压的组方机理;2评价SCD的降压作用;3阐明SCD治疗高血压病的作用机理;4初步辨析SHR与RHR模型的证候属性。方法1理论研究通过整理高血压病病机文献,较系统地探讨高血压病病机;基于高血压气、血、脉失调的病机,浅析SCD的组方特点。2实验研究采用SHR和两肾一夹(2K1C)法制作的RHR动物模型;采用清醒状态下大鼠尾动脉间接测压法观察降压作用的时效、量效关系及连续给药的降压效果;运用宏观表征和行为学指标,研究SCD对动物模型的证侯属性的影响;运用放射免疫、生物化学的方法检测方药对血浆中的血压调节物质的影响;运用病理切片的方法观察对靶器官损害的影响。结果1理论研究高血压病的病机可以分为基本病机,症状病机,疾病病机,证候病机及微观病机等几个不同层次,气、血失调和脉道不利是该病病机的关键。气、血、脉兼治是SCD的组方特点。2实验研究2.1 SCD对SHR大鼠的降压作用及其机理研究(1) SCD对SHR单次给药的时效关系研究表明,SCD小、中、大3个剂量组时效特点相似,均在给药后4h达到最大降压效果,而后开始回升,8h接近给药前水平。量效关系研究则表明给药后4h,中、大剂量组血压均显著下降(p<0.05),降幅达10mmHg左右,小剂量组无降压作用。(2) SHR模型组大鼠与正常组相比在14～18周内血压偏高(p<0.01),心率偏高(p<0.01),易激惹程度增加(p<0.05或p<0.01),痛阈提高(p<0.01),旋转时间偏低(p<0.01或p<0.05),眼球突出度偏高(p<0.01),体重偏低,18周龄时有显著性差异(p<0.05),神情较紧张,同笼大鼠间经常有打架现象,毛色发黄而无光泽,毛发脱落较多,小便颜色偏黄,大便颗粒较小、质地较干。连续给药4周期间,SCD组与模型组相比在给药后血压极显著下降(p<0.01),心率没有明显改变,易激惹程度降低(p<0.01),痛阈无明显差别,旋转时间增加(p<0.05)。眼球突出度未见显著改善,体重无显著变化,紧张、打架现象减少,小便颜色较清,大便较湿润。(3)病理形态上,SHR模型组可见心肌横径增粗;部分肾脏皮质可见肾小球硬化、萎缩,局部区域肾小球集中现象,间质中有淋巴细胞浸润;大脑皮层局部区域可见嗜神经细胞现象,脑软化等现象。连续给药4周的SCD组上述现象均较少见。(4)与正常组相比,SHR模型组心脏指数和左心室指数均增加(p<0.01),血浆AngII水平偏低(p<0.01),ET升高(p<0.01),ANP降低(p<0.01),PRA、CGRP、NO含量无明显差异。与SHR模型组相比,连续给药4周的SCD组的心脏指数和左心室指数无显著差异,血浆ET水平降低(p<0.01),ANP升高(p<0.01),NO升高(p<0.01),AngII、PRA、CGRP无明显变化。2.2 SCD对RHR大鼠的降压作用及其机理研究(1) SCD对RHR单次给药的时效关系研究表明,SCD小、中、大3个剂量组时效特点相似,均在给药后4h达到最大降压效果,而后开始回升,8h接近给药前水平。量效关系研究表明,给药后4h,小、中、大剂量组血压均显著下降(p<0.05或p<0.01),中剂量组降幅达17mmHg左右,大剂量组10mmHg,小剂量组6 mmHg。(2) RHR模型组大鼠在造模后4周～8周期间与正常组相比血压偏高(p<0.01),心率偏高(p<0.01或p<0.05),痛阈偏高(p<0.05),体重偏低,18周龄时有显著性差异(p<0.01),精神较萎靡,毛色无光泽,小便色清,被抓持时遗尿现象较普遍,大便质软,腐臭味重。连续给药4周期间,SCD组与模型组相比在给药后血压极显著下降(p<0.01),心率减慢(p<0.05),体重增加(p<0.05),痛阈增高(p<0.05),转台旋转时间增长(p<0.05),毛色不泽与遗尿现象亦有改善。(3)病理形态上,RHR模型组可见心肌横径增粗;部分肾脏皮质可见肾小球硬化、萎缩,局部区域肾小球集中现象,间质中有淋巴细胞浸润,球旁动脉可见玻璃样变性;大脑皮层局部区域可见嗜神经细胞现象,脑软化等现象。连续给药4周后,SCD组上述现象均较少见。(4)与正常组相比,RHR模型组心脏指数和左心室指数上均增加(p<0.01),血浆PRA水平偏高(P<0.01),AngII偏高(P<0.05),ANP偏高(p<0.01),ET、CGRP、NO无显著差异。与模型组相比,连续给药4周后,SCD组的心脏指数和左心室指数无显著差异,血浆PRA水平降低(p<0.01),AngII降低(p<0.05),ET降低(p<0.05),NO升高(p<0.05),ANP、CGRP无明显变化。2.3 SHR大鼠对SCD降压反应的个体差异初探虽然多数个体给予SCD后血压明显降低,但有29%的SHR大鼠在给药后血压无明显变化,当增大或减小剂量时,这些对药物不敏感的大鼠血压仍没有显著变化。结论1气血失调和脉道不利是高血压病病机的关键,气、血、脉兼治是SCD配伍特点;2 SCD具有明显的降压作用,并且其降压作用显示出一定时效、量效关系;3 SCD可以改善SHR和RHR的宏观表征及行为,显示出其整体治疗效果;4初步阐明了SCD的降压作用机理,发现SCD在两种高血压模型中作用机理不同;5早期SHR对SCD降压反应存在个体差异。