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癌症的早期诊断与造影剂的研究、发展密切相关。寻找高效的诊断模式和研究新型造影剂,对提高癌症的早期诊断率以及后续有效治疗具有重要意义。CT成像作为临床常用的诊断模式,对软组织尤其是肿瘤区域(组织密度差异性小)成像效果较差,需要注入CT造影剂以提高成像质量。如果CT造影剂同时兼具其它多模式成像功能(如磁共振和发光成像),形成一种高效的多模式成像探针,可以更好地定位病灶区位置,进而显著提高临床诊断的准确率,因此,多功能CT造影剂的研发具有重要的临床意义和潜在巨大的相关医药产业市场。本研究工作以稀土纳米探针作为多功能CT造影剂的载体,针对该纳米探针发光、磁共振成像特性及其本身对X射线衰减系数高等优点,设计、构建多功能纳米探针用于多模式成像,初步探索其在肿瘤放疗中的应用研究,主要包括以下研究内容:
1.稀土纳米探针在CT/UCL(上转换发光)双模式成像及活体分布中的应用研究:采用热解工艺,成功制备稀土纳米探针NaYbF4∶2%Tm3+,该纳米探针形貌呈椭球形,粒径小于20nm;在近红外区~800nm处有较强的上转换发光性能,而且CT造影效果比现有临床造影剂(碘比醇)性能提高近一倍,在活体水平可以实现肝脏的CT和近红外发光成像。我们详细研究了该纳米探针的体内分布、代谢及生物相容性,结果表明,通过尾静脉注射实验鼠,探针主要分布在肝脏和脾脏,大部分通过粪便排出体外,一个月内基本代谢完毕,组织无明显毒性反应,生物相容性好。
2.稀土纳米探针在主动靶向胶质瘤成像中的应用研究:设计、制备RGD多肽修饰的双重金属基稀土纳米探针BaYbF5∶2%Er3+(Tm3+),该纳米探针内核粒径约10nm,形貌呈立方形,具有高效的CT造影成像性能,造影效果是临床造影剂(碘比醇)的四倍。探针在活体内中具有较长的血液半衰期(t1/2=2.2h),有利于肿瘤的主动靶向。研究结果表明,该稀土纳米探针在细胞、活体水平均具有显著的主动靶向性能,并成功实现了活体移植胶质瘤的主动靶向CT/UCL双模式成像,为后续CT介导的胶质瘤主动靶向治疗(放疗)奠定了实验基础。
3.稀土纳米探针在胶质瘤放疗增敏效应中的应用研究:在肿瘤放疗中,RGD多肽修饰的BaYbF5∶2%Er3+(Tm3+)稀土纳米探针对X射线的光电效应、康普顿散射及电子对效应,显著提高了纳米探针周围的放射剂量和组织损伤,可以作为放疗增敏“药物”提高放疗的疗效。通过建立MAGICgels模型,验证了该探针对射线剂量的增强效应;活体放疗实验表明,该主动靶向探针在移植胶质瘤区域富集明显,放疗后对肿瘤抑制效果显著。
4.稀土纳米探针在血管造影及动脉粥样硬化诊断中的应用研究:成功制备超小尺寸(约2nm)的NaGdF4纳米探针,该探针不但具有CT造影性能,同时具有高效的磁共振(MR)造影性能(是临床钆剂的近两倍)。研究结果表明:该纳米探针可以作为高效的MR血管造影剂,与相同剂量的临床钆剂相比,造影性能更高,微小血管清晰可见,而且可以对活体动脉粥样硬化斑块进行MR成像诊断,病灶部位清晰显像。系统的生物学效应研究表明,该探针在活体水平具有良好的生物相容性。
5.稀土纳米探针在UCL/MR/CT三模式成像中的探索研究:分别采用热解法、反微乳液及静电吸附技术,成功制备单分散、尺度及形貌可控(小于50nm)的“芝麻球”状纳米核壳结构三模式探针(NaY/GdF4∶Yb3+,Er3+,Tm3+@SiO2@Au@PEG)。金纳米颗粒不仅可以作为CT造影剂用于增强CT成像,而且可以利用其等离子共振(SPR)效应用于增强上转换发光成像。该纳米探针将上转换发光成像、T1-加权MR成像、CT成像等多种探测模式巧妙地联合于一体,实现了UCL/MR/CT三模式成像的有机结合,并在细胞及活体水平证实了三模式成像的可行性。