【摘 要】
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作为艾滋病的病原体,艾滋病病毒(即HIV)损害人体的免疫系统,对全球社会经济和公共卫生构成了巨大的挑战。HIV在宿主内的感染过程是极其复杂的,展现出多种实验现象。合理解释实验现象有助于人们了解疾病的发病机理、病毒的变化规律及实验现象的关键影响因素等,为治疗方案的制定提供一定的理论依据。本文针对HIV感染宿主时出现的实验现象,提出研究问题,建立相应的数学模型,利用病毒动力学的方法对模型进行理论分析,
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作为艾滋病的病原体,艾滋病病毒(即HIV)损害人体的免疫系统,对全球社会经济和公共卫生构成了巨大的挑战。HIV在宿主内的感染过程是极其复杂的,展现出多种实验现象。合理解释实验现象有助于人们了解疾病的发病机理、病毒的变化规律及实验现象的关键影响因素等,为治疗方案的制定提供一定的理论依据。本文针对HIV感染宿主时出现的实验现象,提出研究问题,建立相应的数学模型,利用病毒动力学的方法对模型进行理论分析,揭示实验现象的本质原因,并给出一些实验中难以得出的结果。主要内容包括:1.在HIV急性感染期,无药物治疗的情况下,血浆病毒载量下降。病毒载量的降低离不开CTL免疫反应和抗体免疫反应。两种免疫反应之间的关系,及其对HIV感染动力学的影响并不清楚。本文建立了一个包含两种免疫反应的数学模型。为了更真实的描述病毒感染过程,模型还包括了两种病毒感染方式和两类细胞内时滞。通过构造适当的Lyapunov函数,证明了模型的全局稳定性由五个再生数决定。在此基础上,对五个再生数进行了不确定性和敏感性分析。通过分析敏感参数的影响并比较四个相关模型,说明了两种免疫反应间存在竞争关系,且免疫反应可有效抑制病毒的感染。2.当前的治疗无法根除病毒,低水平病毒在患者体内持续存在。巨噬细胞的感染对低水平病毒持续性及HIV感染动力学的影响并不清楚。本文提出了一个HIV感染模型,其中CD4+T细胞和巨噬细胞的感染均由两种病毒感染方式引起。理论上得出了基本再生数,并证明了平衡点的局部和全局稳定性。敏感性分析和病毒动力学模拟表明,即使治疗可完全抑制CD4+T细胞的感染,感染的巨噬细胞也会导致病毒的持续存在。通过对巨噬细胞感染的相对贡献率进行分析,说明了自由病毒感染是巨噬细胞感染的主要来源。3.除巨噬细胞的感染外,低水平病毒的持续性也可能与细胞间病毒传输有关,而细胞间每次传输的病毒数目是由感染细胞的激活状态决定的。目前,仍不清楚激活状态对药物治疗下,低水平病毒的持续性及HIV感染动力学的影响。本文提出了一个新的数学模型,该模型根据感染细胞的激活状态将其连续化。理论结果表明,模型的基本再生数可完全决定平衡点的存在性和稳定性。数值结果表明,即使药物治疗可完全抑制自由病毒的感染,细胞间病毒传输也会导致病毒的持续存在。数值结果还给出了潜伏病毒存储库的来源。4.靶细胞的多重感染可导致病毒逃离宿主免疫反应,且对抗病毒药物产生耐药性,使病毒的控制变得更加困难。因此,研究多重感染的形成原因及不同原因对细胞感染的相对贡献是非常有价值的。本文建立了一个带有细胞间病毒传输和序列自由病毒感染的数学模型。理论结果表明,基本再生数可完全决定模型的动力学性态。拟合结果表明,只有在两种病毒感染方式都存在时,模型才可以解释细胞的多重感染现象。利用最优拟合参数值进行数值仿真,结果表明细胞间病毒传输是造成细胞多重感染的主要原因。5.耐药病毒菌株的出现可降低抗病毒药物治疗的成功率,导致病毒难以根除。研究宿主耐药性的大多数模型都只考虑了两种病毒菌株:野生型和耐药型。然而,病毒的耐药水平可能是连续的。连续耐药水平对HIV感染动力学的影响并不清楚。本文建立了一个宿主内病毒动力学模型,该模型根据病毒的耐药性水平将病毒种群连续结构化。研究给出了基本再生数,并说明了基本再生数可完全决定平衡点的全局稳定性。作为一种新的连续建模框架,该模型还可用来研究药物治疗期间,耐药病毒的出现和进化问题。
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